PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Xarelto 2,5 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje rivaroxabanum 2,5 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 33,92 mg laktózy (jako monohydrátu) viz bod 4.4. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta (tableta).
Světle žluté, kulaté, bikonvexní tablety (průměr 6 mm, poloměr zakřivení 9 mm) označené logem (kříž) BAYER na jedné straně a číslem „2,5“ a trojúhelníkem na druhé straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Xarelto, podávaný společně s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) samotnou nebo s kombinací ASA plus klopidogrel nebo tiklopidin, je indikován k prevenci aterotrombotických příhod u dospělýchpacientů po akutním koronárním syndromu (AKS) se zvýšenými hladinami srdečních biomarkerů (viz body4.3, 4.4 a 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená dávka je 2,5 mg dvakrát denně.
Pacienti by měli rovněž užívat denní dávku 75 - 100 mg ASA nebo denní dávku 75 - 100 mg ASA současně s denní dávkou 75 mg klopidogrelu nebo se standardní denní dávkou tiklopidinu.
Léčba by měla být u jednotlivých pacientů pravidelně hodnocena zvážením rizika ischemické příhody oproti riziku krvácení. Rozhodnutí o prodloužení léčby nad 12 měsíců by mělo být provedeno individuálně ukaždého jednotlivého pacienta, protože zkušenosti s léčbou trvající déle než 24 měsíců jsou omezené (vizbod 5.1).
Léčbu přípravkem Xarelto je třeba zahájit co nejdříve po stabilizaci akutního koronárního syndromu (včetně revaskularizačních zákroků); nejdříve za 24 hodin po přijetí do nemocnice a v době, kdy by normálně bylaukončena parenterální antikoagulační léčba.
Pokud dojde k vynechání dávky, měl by pacient pokračovat užitím příští pravidelné dávky dle doporučeného dávkovacího schématu. Dávka se nezdvojnásobuje, aby se nahradila vynechaná dávka.
Převod z antagonistů vitaminu K (VKA) na přípravek Xarelto
Při převodu pacientů z antagonistů vitaminu K na přípravek Xarelto budou po užití přípravku Xarelto hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR) falešně zvýšeny. Test INR není pro měřeníantikoagulační aktivity přípravku Xarelto validní a proto by neměl být používán (viz bod 4.5).
Převod z přípravku Xarelto na antagonisty vitaminu K (VKA)
Během přechodu z přípravku Xarelto na antagonisty vitaminu K existuje možnost neadekvátní antikoagulace. Během jakéhokoli převodu na alternativní antikoagulancia by měla být zajištěna kontinuálníadekvátní antikoagulace. Je třeba uvést, že přípravek Xarelto může přispět ke zvýšení INR.
U pacientů, kteří jsou převáděni z přípravku Xarelto na antagonisty vitaminu K, by měli být tito antagonisté podáváni současně, dokud není hladina INR > 2,0. Po dobu prvních dvou dnů fáze převodu by mělo býtpoužito standardní úvodní dávkování antagonistů vitaminu K s následným dávkováním těchto antagonistů nazákladě testování INR. Během doby, kdy pacienti užívají jak přípravek Xarelto tak antagonisty vitaminu K,by nemělo být prováděno testování INR dříve než 24 hodin po předchozí dávce, ale před další dávkoupřípravku Xarelto. Jakmile je přípravek Xarelto vysazen, může být testování INR spolehlivě provedenominimálně 24 hodin po poslední dávce (viz body 4.5 a 5.2).
Převod z parenterálních antikoagulancií na přípravek Xarelto
U pacientů, kteří dostávají parenterální antikoagulancia, přerušte podávání parenterálního antikoagulancia a začněte léčbu přípravkem Xarelto v rozmezí 0 až 2 hodiny před tím, než by mělo dojít k dalšímuplánovanému podání parenterálního přípravku (např. nízkomolekulární hepariny) nebo v době vysazeníkontinuálně podávaného parenterálního přípravku (např. intravenózní nefrakciovaný heparin).
Převod z přípravku Xarelto na parenterálněpodávaná antikoagulancia
První dávku parenterálního antikoagulancia podejte v době, kdy by měla být užita další dávka přípravku Xarelto.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Omezené klinické údaje u nemocných s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15 - 29 ml/min) signalizují, že jsou plazmatické koncentrace rivaroxabanu významně zvýšeny. Xarelto jeproto u těchto pacientů nutno používat s opatrností. Použití se nedoporučuje u pacientů s clearancekreatininu < 15 ml/min (viz body 4.4 a 5.2).
Úprava dávky není nutná u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50 - 80 ml/min) nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 - 49 ml/min) (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
Xarelto je kontraindikováno u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C (viz body 4.3 a5.2).
Starší populace
Dávky bez úprav (viz body 4.4 a 5.2).
Tělesná hmotnost
Dávky bez úprav (viz body 4.4 a 5.2).
Pohlaví
Dávky bez úprav (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Xarelto u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena. Nej sou dostupné žádné údaje. Podávání přípravku Xarelto dětem do 18 let se proto nedoporučuje.
Způsob podání Perorální podání.
Přípravek Xarelto se může užívat s jídlem nebo nezávisle na jídle (viz body 4.5 a 5.2).
Pacientům, kteří nej sou schopni polykat celé tablety, může být tableta přípravku Xarelto těsně před užitím rozdrcena a smíchána s vodou nebo s jablečným pyré a poté podána perorálně.
Rozdrcená tableta přípravku Xarelto může být také podána gastrickou sondou poté, co je potvrzeno správné umístění sondy v žaludku. Rozdrcená tableta by měla být podána žaludeční sondou v malém množství vodya sonda by poté měla být propláchnuta vodou (viz bod 5.2).
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku. Aktivní klinicky významné krvácení.
Léze nebo stavy, které jsou považovány za významné riziko závažného krvácení. Mohou mezi ně patřit současné nebo nedávno prodělané ulcerace gastrointestinálního traktu, přítomnost maligních nádorůs vysokým rizikem krvácení, nedávno prodělané poranění mozku nebo míchy, operace mozku, míchy nebooka v nedávné době, intrakraniální krvácení v nedávné době, jícnové varixy nebo podezření na ně,arteriovenózní malformace, cévní aneurysma nebo významné cévní abnormality v míše nebo mozku.
Souběžná léčba jinými antikoagulačními přípravky, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH), nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin atd.), heparinovými deriváty (fondaparinux atd),perorálními antikoagulancii (warfarin, dabigatran etexilát, apixaban, atd.) se nedoporučuje s výjimkouspecifické situace, kdy je pacient převáděn z antikoagulační léčby (viz bod 4.2) nebo když je podáván UFHv dávkách nezbytných pro udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katetru (viz bod 4.5).
Souběžná léčba akutního koronárního syndromu (AKS) protidestičkovou léčbou u pacientů s anamnézou cévní mozkové příhody nebo trazitorní ischemické ataky (TIA) (viz bod 4.4).
Jaterní onemocnění, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C (viz bod 5.2).
Těhotenstí a kojení (viz bod 4.6).
Účinnost a bezpečnost přípravku Xarelto byla hodnocena v kombinaci s protidestičkovými látkami aspirinem a klopidogrelem/tiklopidinem. Léčba v kombinaci s jinými protidestičkovými látkami, např.prasugrelem nebo tikagrelorem, nebyla studována a nedoporučuje se.
V průběhu léčby se doporučuje pacienta klinicky sledovat v souladu s praxí běžnou při podáváníantikoagulační léčby.
Riziko krvácení
Jako v případě jiných antikoagulancií, u pacientů užívajících přípravek Xarelto mají být pečlivě sledovány známky krvácení. Doporučuje se opatrnost při použití přípravku v případě zvýšeného rizika krvácení. Pokudse objeví závažné krvácení, podávání přípravku Xarelto je třeba přerušit.
V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem podávaným spolu s monoterapií neboduální protidestičkovou léčbou častěji pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, gingivální,gastrointestinální, genitourinární krvácení) a anémie. Proto kromě adekvátního klinického sledování, pokudje to vhodné, může být laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu přínosem pro detekci okultníhokrvácení.
U několika podskupin pacientů (podrobně uvedených dále) hrozí zvýšené riziko krvácení. Proto při použití přípravku Xarelto spolu s dvojkombinační léčbou antiagregancii u pacientů se známým zvýšeným rizikemkrvácení je třeba zvažovat zvýšené riziko krvácení oproti přínosům léčby v prevenci aterotrombotickýchpříhod. Tyto pacienty je navíc třeba pečlivě sledovat, zda se po zahájení léčby neobjeví známky a příznakykrvácivých komplikací a anémie (viz bod 4.8).
Při jakémkoli nevysvětlitelném poklesu hladin hemoglobinu nebo krevního tlaku je třeba hledat místo krvácení.
Přestože léčba rivaroxabanem nevyžaduje rutinní monitorování expozice, hladiny rivaroxabanu měřené kalibrovanou kvantitativní analýzou anti-faktoru Xa mohou být užitečné ve výjimečných situacích, kdyznalost expozice rivaroxabanu může pomoci při klinickém rozhodování, např. při předávkování nebo přiurgentních chirurgických zákrocích (viz body 5.1 a 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) mohou být plazmatické hladiny rivaroxabanu významně zvýšeny (v průměru 1,6násobně), což může vést ke zvýšenému rizikukrvácení. Přípravek Xarelto musí být u pacientů s clearance kreatininu 15 - 29 ml/min užíván s opatrností.Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min (viz body 4.2 a 5.2). U pacientů sestředně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 - 49 ml/min), kteří současně užívají jinéléčivé přípravky, zvyšující koncentraci rivaroxabanu v plazmě, musí být přípravek Xarelto používáns opatrností (viz bod 4.5).
Interakce s jinými léčivými přípravky
Použití přípravku Xarelto se nedoporučuje u pacientů současně léčených systémově podávanými azolovými antimykotiky (jako jsou ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) nebo inhibitory HIV proteáz(například ritonavir). Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory systémů CYP3A4 a současně P-gp, a protomohou klinicky významně zvyšovat plazmatické koncentrace rivaroxabanu (v průměru 2,6 násobek), cožmůže vést ke zvýšenému riziku krvácení (viz bod 4.5).
Postupujte opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni léčivými přípravky ovlivňujícími krevní srážlivost, jako jsou například nesteroidní antirevmatika (NSAID), kyselina acetylsalicylová (ASA) a inhibitoryagregace trombocytů. U pacientů s rizikem vředové gastrointestinální choroby lze zvážit vhodnouprofylaktickou léčbu (viz bod 4.5).
Po akutním koronárním syndromu by pacienti léčení přípravkem Xarelto a ASA nebo kombinací Xarelto a ASA plus klopidogrel/tiklopidin měli užívat souběžnou léčbu NSAID pouze tehdy, jestliže výhody převážíriziko krvácení.
Jiné rizikové faktory krvácení
Rivaroxaban, podobně jako jiná antitrombotika, není doporučen u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení, například:
• vrozené nebo získané poruchy krvácení
• léčbou nekorigovaná těžká arteriální hypertenze
• jiné gastrointestinální onemocnění bez aktivní ulcerace, které může potenciálně vést ke krvácivýmkomplikacím (např. zánětlivé střevní onemocnění, esofa*gitida, gastritida a gastroesofa*geální refluxníchoroba)
• cévní retinopatie
• bronchiektázie nebo plicní krvácení v anamnéze
Přípravek musí být používán s opatrností u pacientů s akutním koronárním syndromem:
• ve věku > 75 let, pokud je podáván společně s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) samotnou nebos kombinací ASA plus klopidogrel nebo tiklopidin
• s nižší tělesnou hmotností (< 60 kg), pokud je podáván společně s kyselinou acetylsalicylovou (ASA)samotnou nebo s kombinací ASA plus klopidogrel nebo tiklopidin
Pacienti s anamnézou cévní mozkové příhody nebo trazitomí ischemické ataky (TIA)
Podávání přípravku Xarelto 2,5 mg je v léčbě akutního koronárního syndromu kontraindikováno u pacientů s anamnézou cévní mozkové příhody nebo trazitomí ischemické ataky (TIA) (viz bod 4.3). Pacientů sakutním koronárním syndromem a anamnézou cévní mozkové příhody nebo TIA byl studován malý počet,omezené dostupné údaje o účinnosti však ukazují, že tito pacienti nemají z léčby prospěch.
Spinální / epidurální anestezie nebo punkce
Pokud je u pacienta provedena anestezie (spinální či epidurální anestezie) nebo spinální resp. epidurální punkce, u pacientů preventivně léčených antitrombotiky pro prevenci tromboembolických komplikací hrozíriziko vývinu epidurálního či spinálního hematomu, který může vyústit v dlouhodobou nebo trvalouparalýzu. Riziko těchto příhod může dále zvýšit epidurální katetr dlouhodobě zavedený po operaci, nebosoučasné použití léčivých přípravků ovlivňujících krevní srážlivost. Riziko může také zvýšit provedenítraumatické nebo opakované epidurální či spinální punkce. Pacienty je třeba často monitorovat, zda nejevíznámky a příznaky neurologického poškození (například necitlivost nebo slabost dolních končetin,dysfunkce střev nebo močového měchýře). Pokud se zjistí neurologické potíže, je nutno urgentně stanovitdiagnózu a zajistit léčbu. Před neuroaxiální intervencí lékař zváží potenciální přínos a riziko u pacientů naantikoagulační terapii i u pacientů, kde hodlá antikoagulační léčbu podat v rámci tromboprofylaxe.
S použitím 2,5 mg s ASA samotnou nebo s ASA plus klopidogrel nebo ticlopidin v těchto situacích nejsou klinické zkušenosti.
Ke snížení možného rizika krvácení během současného užívání rivaroxabanu při neuroaxiální (spinální nebo epidurální) anestezii nebo spinální punkci se bere v úvahu farmakokinetický profil rivaroxabanu. Zavedenínebo odstranění epidurálního katetru nebo lumbální punkci je nejlépe provést, když je odhadovanýantikoagulační účinek rivaroxabanu nízký (viz bod 5.2). Přesný čas, kdy je u každého pacientaantikoagulační účinek dostatečně nízký, však není znám. Inhibitory agregace krevních destiček je třebavysadit podle pokynů výrobce pro předepisování přípravku.
Doporučení pro dávkování před a po invazivních procedurách a chirurgickém výkonu Pokud je nutná invazivní procedura nebo chirurgický zákrok, měl by být přípravek Xarelto 2,5 mg vysazenminimálně 12 hodin před zákrokem, pokud je to možné a na základě klinického posouzení lékařem. Pokudmá pacient podstoupit elektivní operaci a antiagregační účinek není žádoucí, je třeba inhibitory agregacekrevních destiček vysadit podle pokynů výrobce k předepisování přípravku.
Pokud není možné výkon odložit, je třeba posoudit zvýšené riziko krvácení oproti neodkladnosti zákroku. Léčba přípravkem Xarelto má být znovu zahájena po invazivní proceduře nebo chirurgickém zákroku conejdříve, pokud to situace umožní a pokud je podle úsudku ošetřujícího lékaře dosaženo odpovídajícíhemostázy (viz bod 5.2).
Starší populace
Se zvyšujícím se věkem se může zvyšovat riziko krvácení (viz bod 5.2).
Informace o pomocných látkách
Xarelto obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.
Inhibitory CYP3A4 a P-gp
Současné podávání rivaroxabanu s ketokonazolem (400 mg jednou denně) nebo ritonavirem (600 mg dvakrát denně) vedlo k 2,6 resp. 2,5násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a1,7 resp. 1,6násobnému nárůstu jeho střední hodnoty Cmax, s významným zesílením farmakodynamickýchúčinků, což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. Proto se použití přípravku Xarelto nedoporučuje upacientů užívajících současně a systémově azolová antimykotika, jako je ketokonazol, itrakonazol,vorikonazol a posakonazol, nebo inhibitory proteáz HIV. Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory systémůCYP3A4 a současně P-gp (viz bod 4.4).
Léčivé látky silně inhibující pouze jednu z metabolických cest eliminace rivaroxabanu (buď CYP3A4, nebo P-gp) budou pravděpodobně zvyšovat plazmatické koncentrace rivaroxabanu méně. Například klaritromycin(500 mg dvakrát denně), který je považován za silný inhibitor CYP3A4 a středně silný inhibitor P-gp,způsobuje 1,5násobný nárůst středních hodnot AUC rivaroxabanu a 1,4násobný nárůst Cmax. Tento nárůstnení považován za klinicky relevantní. (Pacienti s poruchou funkce ledvin: viz bod 4.4).
Erythromycin (500 mg třikrát denně), který středně silně inhibuje CYP3A4 a P-gp, způsobuje 1,3násobný nárůst středních hodnot AUC a Cmax rivaroxabanu. Tento nárůst není považován za klinicky relevantní.
U pacientů se sníženou funkcí ledvin vedl erythromycin (500 mg třikrát denně) k 1,8 násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6 násobnému nárůstu Cmax u pacientů s mírným renálním poškozenímve srovnání s pacienty s normální renální funkcí. U pacientů se středně těžkým renálním poškozením vedlerythromycin k 2,0 násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6 násobnému nárůstu v Cmaxve srovnání s pacienty s normální renální funkcí. Účinek erythromycinu je aditivní k renálnímu poškození(viz bod 4.4).
Flukonazol (400 mg jednou denně), který je považován za středně silný inhibitor CYP3A4, vedl k 1,4násobnému zvýšení středních hodnot AUC rivaroxabanu a k 1,3násobnému zvýšení průměrné Cmax. Totozvýšení není považováno za klinicky významné. (Pacienti se sníženou funkcí ledvin: viz bod 4.4).
Dronedaron by neměl být podáván spolu s rivaroxabanem, vzhledem k omezeným klinickým údajům, které jsou k dispozici.
Antikoagulační přípravky
Po kombinovaném podávání enoxaparinu (40 mg, jednorázová dávka) s rivaroxabanem (10 mg, jednorázová dávka) byl zjištěn aditivní vliv na inhibici faktoru Xa, a to bez dalších účinků na výsledky testů srážení krve(PT, apTT). Enoxaparin neovlivňoval farmakokinetiku rivaroxabanu.
Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je třeba postupovat opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni jinými antikoagulačními přípravky (viz body 4.3 a 4.4).
NSAID / inhibitory agregace trombocytů
Při současném podávání rivaroxabanu (15 mg) a 500 mg naproxenu nebylo zjištěno klinicky relevantní prodloužení doby krvácení. Některé osoby však mohou mít silnější farmakodynamickou odezvu.
Žádné klinicky významné farmakokinetické ani farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při současném podání rivaroxabanu s 500 mg kyseliny acetylsalicylové.
Klopidogrel (úvodní dávka 300 mg, poté udržovací dávka 75 mg) nevykazoval farmakokinetické interakce s rivaroxabanem (15 mg), ale u části populace pacientů došlo k relevantnímu nárůstu doby krvácení, kterýnekoreloval s agregací trombocytů, ani hladinami P-selektinu nebo receptoru GPIIb/IIIa.
Postupovat opatrně je třeba, pokud jsou pacienti současně léčeni NSAID (včetně kyseliny acetylsalicylové) a inhibitory agregace trombocytů, protože tyto léčivé přípravky obvykle zvyšují riziko krváceni (vizbod 4.4).
Warfarin
Převod pacientů z antagonisty vitaminu K warfarinu (INR 2,0 až 3,0) na rivaroxaban (20 mg) nebo z rivaroxabanu (20 mg) na warfarin (INR 2,0 až 3,0) zvýšil protrombinový čas/INR (Neoplastin) více nežaditivně (mohou být pozorovány jednotlivé hodnoty INR až 12), přičemž vliv na aPTT, inhibici aktivityfaktoru Xa a potenciál endogenního trombinu byl aditivní.
Pokud je potřeba testovat farmakodynamické účinky rivaroxabanu během fáze převodu, mohou se použít testy anti-Xa aktivity, PiCT a Heptest, protože tyto testy nebyly warfarinem ovlivněny. Čtvrtý den poposlední dávce warfarinu odrážely všechny testy (včetně testů PT, aPTT, inhibice aktivity faktoru Xa a ETP)pouze účinek rivaroxabanu.
Pokud je potřeba testovat farmakodynamické účinky warfarinu během fáze převodu lze použít měření INR při Cmin rivaroxabanu (24 hodin po předchozím užití rivaroxabanu), protože tento test je v tento okamžikminimálně ovlivněn rivaroxabanem.
Mezi warfarinem a rivaroxabanem nebyla pozorována žádná farmakokinetická interakce.
Induktory CYP3A4
Současné podávání rivaroxabanu se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem vedlo k přibližně 50% poklesu střední hodnoty AUC rivaroxabanu, s odpovídajícím poklesem farmakodynamického účinku.
Současné podání rivaroxabanu s jinými silnými induktory CYP3A4 (například fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem nebo třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum)) může také vést kesnížení plazmatických koncentrací rivaroxabanu. Proto je třeba se vyhnou současnému podávání silnýchinduktorů CYP3A4,, pokud není pacient pozorně sledován kvůli známkám a příznakům trombózy.
Jiné současně podávané léky
Žádné klinicky významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při současném podávání rivaroxabanu s midazolamem (substrát CYP3A4), digoxinem (substrát P-gp),atorvastatinem (substrát CYP3A4 a P-gp) nebo omeprazolem (inhibitor protonové pumpy). Rivaroxabanneinhibuje ani neindukuje významné izoformy CYP jako je CYP3A4.
Žádné klinicky relevantní interakce s jídlem nebyly zjištěny (viz bod 4.2).
Laboratorní parametry
Parametry srážení krve (například PT, aPTT, Heptest) j sou ovlivněny podle očekávání na základě mechanismu působení rivaroxabanu (viz bod 5.1).
Bezpečnost a účinnost přípravku Xarelto u těhotných žen nebyly stanoveny. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k možné reprodukční toxicitě, známému riziku krvácení adůkazu, že rivaroxaban prochází placentou, je přípravek Xarelto kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3).Ženy ve fertilním věku musí během léčby rivaroxabanem zabránit otěhotnění.
Kojení
Bezpečnost a účinnost přípravku Xarelto u kojících žen nebyly stanoveny. Údaje z experimentů na zvířatech signalizují, že je rivaroxaban vylučován do mléka. Podávání přípravku Xarelto je během kojeníkontraindikováno (viz bod 4.3). Je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu.
Fertilita
Nebyly provedeny žádné specifické studie užívání rivaroxabanu u lidí s cílem vyhodnotit účinky na fertilitu. Ve studii samčí a samičí fertility na potkanech nebyly pozorovány žádné účinky (viz bod 5.3).
Přípravek Xarelto má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Byly hlášeny nežádoucí účinky jako synkopa (méně časté) a závrať (časté) ( viz bod 4.8). Pacienti, kteří zaznamenali tyto nežádoucí účinky, byneměli řídit vozidla a obsluhovat stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost rivaroxabanu byla hodnocena v jedenácti studiích fáze III, kterých se účastnilo 32 625 pacientů léčených rivaroxabanem (viz tabulka 1).
Tabulka 1: Počet hodnocených pacientů, maximální ^ denní dávka a doba léčby ve studiích fáze III
Indikace | Počet pacientů* | Maximální denní dávka | Maximální délka léčby |
Prevence žilního tromboembolismu (TEN) u dospělých pacientůpodstupujících elektivní náhradukyčelního nebo kolenního kloubu | 6 097 | 10 mg | 39 dnů |
Prevence žilního tromboembolismu u nechirurgických pacientů | 3 997 | 10 mg | 39 dnů |
Léčba hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevence recidivující hlubokéžilní trombózy a plicní embolie | 4 556 | 1. - 21. den: 30 mg 22. den a dále: 20 mg | 21 měsíců |
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientůs nevalvulární fibrilací síní | 7 750 | 20 mg | 41 měsíců |
Prevence aterotrombotických příhod u pacientů po AKS | 10 225 | 5 mg nebo 10 mg, podávaných společněs ASA nebos kombinací ASAplus klopidogrel čitiklopidin | 31 měsíců |
*Pacienti, kteří dostali alespoň jednu dávku rivaroxabanu
Nejčastěji hlášenými nežádoucí účinky u pacientů, kteří dostávali rivaroxaban, bylo krvácení (viz bod 4.4 a níže uvedený „Popis vybraných nežádoucích účinků“). Nejčastěji hlášeným krvácením (> 4 %) byla epistaxe(5,9 %) a gastrointestinální krvácení (4,2 %).
Celkem asi u 67 % pacientů exponovaných minimálně jedné dávce rivaroxabanu byl hlášen výskyt nežádoucích příhod. Asi u 22 % pacientů se vyskytly nežádoucí příhody, které byly považovány zasouvisející s léčbou podle posouzení zkoušejícími. U pacientů léčených 10 mg přípravku Xarelto apodstupujících náhradu kyčelního kloubu nebo kolenního kloubu a u hospitalizovaných nechirurgickýchpacientů se krvácivé příhody objevily přibližně u 6,8 % resp. 12,6 % pacientů a anémie se objevila přibližněu 5,9 % resp. 2,1 % pacientů. U pacientů, kteří dostávali buď 15 mg přípravku Xarelto dvakrát denně anásledně 20 mg jednou denně z důvodu léčby hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie, nebo 20 mgjednou denně jako prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie se krvácivé příhodyobjevily přibližně u 27,8 % pacientů a anémie se objevila přibližně u 2,2 % pacientů. U pacientů léčených zdůvodu prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace bylo hlášeno krvácení jakéhokoli typunebo stupně závažnosti s frekvencí 28 na 100 paciento-roků a anémie s frekvencí 2,5 na 100 paciento-roků.U pacientů léčených z důvodu prevence aterotrombotických příhod po akutním koronárním syndromu(AKS) bylo hlášeno krvácení jakéhokoli typu nebo stupně závažnosti s frekvencí 22 na 100 paciento-roků.Anémie byla hlášena s frekvencí 1,4 na 100 paciento-roků.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Výskyt nežádoucích účinků hlášený u přípravku Xarelto je shrnutý v tabulce 2 níže podle tříd orgánových systémů (v MedDRA) a podle frekvence výskytu.
Frekvence jsou definovány takto:
velmi časté (> 1/10)
časté (> 1/100 až < 1/10)
méně časté ( > 1/1 000 až < 1/100)
vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000)
velmi vzácné (< 1/10 000)
není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Tabulka 2: Všechny nežádoucí účinky při léčbě, hlášené u pacientů ve studiích fáze III
Časté | Méně časté | Vzácné | Není známo |
Poruchy krve a lymfatického systému | |||
Anémie (vč. příslušnýchlaboratorníchparametrů) | Trombocytémie (včetně zvýšenéhopočtu trombocytů)A | ||
Poruchy imunitního systému | |||
Alergické reakce, alergická | |||
Poruchy nervového systému | |||
Závratě, bolest hlavy | Mozkové a intrakraniálníkrvácení, synkopa | ||
Poruchy oka | |||
Oční krvácení (včetně krvácení dospojivek) | |||
Srdeční poruchy | |||
Cévní poruchy | |||
hematom | |||
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | |||
Epistaxe, hemoptýza | |||
Gastrointestinální poruchy | |||
Gingivální krvácení, krvácení zgastrointe stinálníhotraktu (včetně arektálníhokrvácení),gastrointestinální aabdominální bolest,dyspepsie, nauzea, A | Sucho v ústech | ||
Poruchy jater a žlučových cest | |||
Abnormity j aterní funkce | Žloutenka | ||
Poruchy kůže a por | kožní tkáně | ||
Pruritus (včetně vzácných případůgeneralizovanéhopruritu), vyrážka,ekchymóza, kožní apodkožní krvácení | Kopřivka | ||
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tká ně | |||
Bolest v končetináchA | Hemartros | Krvácení do svalů | Kompartment syndrom sekundárně po krvácení |
Časté | Méně časté | Vzácné | Není známo |
Poruchy ledvin a močových cest | |||
Urogenitální krvácení (včetněhematurie amenorhagieB),porucha funkceledvin (včetnězvýšení hladinkreatininu amočoviny v krvi)A | Renální selhání/akutní renální selhání vzniklésekundárně po krvácenínatolik silném, abyzpůsobilo hypoperfúzi | ||
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |||
HorečkaA, periferní edém, poklescelkové síly aenergie (včetněúnavy, tělesnéslabosti) | Pocit indispozice (včetně malátnosti) | Lokalizovaný edémA | |
Vyšetření | |||
Zvýšená hladina transamináz | Zvýšená hladina bilirubinu, alkalickéfosfatázyA, LDHA, lipázyA, amylázyA, GMTA | Zvýšení konjugovaného bilirubinu (s přidruženýmzvýšením ALT nebo bezzvýšení ALT) | |
Poranění, otravy a | procedurální komplikace | ||
Pooperační krvácení (včetněpooperační anémiea krvácení z rány),pohmožděnina,sekrece z ranA | Cévní pseudoaneuryzmaC | ||
A: pozorováno u prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů po elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu
B: pozorováno u léčby hluboké žilní trombózy a plicní embolie a jejich recidivy jako velmi časté u žen < 55 let
C: pozorováno jako méně časté u prevence aterotrombotických příhod u pacientů po akutním koronárním syndromu (po perkutánní koronární intervenci)
Popis vybraných nežádoucích účinků
Vzhledem k farmakologickému mechanismu působení může být užívání přípravku Xarelto spojeno se zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu s možným následkemposthemoragické anémie. Známky, příznaky a závažnost (včetně fatálního zakončení) se mohou různit podlemísta a stupně nebo rozsahu krvácení a/nebo anémie (viz bod 4.9 Léčba krvácení). V klinických studiíchbylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem v porovnání s léčbou VKA mnohem častěji pozorovánoslizniční krvácení (tj. epistaxe, krvácení z dásní, gastrointestinální krvácení, urogenitální krvácení) a anémie.Při posuzování stavu může být potřeba, pokud je to shledáno vhodným, kromě adekvátního klinickéhosledování pacientů provést laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu pro detekci okultního krvácení.Riziko krvácení bude možná zvýšeno u některých skupin pacientů, například osob s nekontrolovanou těžkouarteriální hypertenzí a/nebo souběžnou léčbou ovlivňující krevní srážlivost (viz Riziko krvácení v bodu 4.4).Menstruační krvácení může být intenzivnější a/nebo prodloužené. Hemoragické komplikace se mohouprojevovat jako celková slabost, bledost, závratě, bolest hlavy nebo nevysvětlitelné otoky, dušnost anevysvětlitelný šok. V některých případech byly v důsledku anémie pozorovány příznaky srdeční ischémie,jako je například bolest na hrudníku nebo angina pectoris.
V souvislosti s užíváním přípravku Xarelto byly hlášeny známé sekundární komplikace závažného krvácení,jako je například kompartment syndrom a renální selhání v důsledku hypoperfúze. Možnost krvácení jeproto třeba zvážit při posuzování stavu pacientů s jakoukoli antikoagulační léčbou.
Postmarketingové sledování
V postmarketingovém sledování byly v časové souvislosti s užitím přípravku Xarelto hlášeny následujícínežádoucí účinky. Frekvenci těchto nežádoucích účinků hlášených po uvedení na trh nelze určit.
Poruchy imunitního systému: angioedém a alergický edém (v souhrnných studiích fáze III byly tyto příhody méně časté (>1/1 000 až <1/100)).
Poruchy jater a žlučových cest: cholestáza, hepatitida (včetně hepatocelulárního poškození) (v souhrnných studiích fáze III byly tyto příhody vzácné (>1/10 000 až <1/1000)).
Poruchy krve a lymfatického systému: trombocytopenie (v souhrnných studiích fáze III byly tyto příhody méně časté (>1/1 000 až <1/100)).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásilipodezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného vDodatku V.
4.9 Předávkování
Byly hlášeny vzácné případy předávkování dávkou až 600 mg bez krvácivých komplikací nebo jiných nežádoucích reakcí. Z důvodu omezené absorpce se očekává efekt stropu bez dalšího zvýšení průměrnéplazmatické expozice v případě supraterapeutické dávky 50 mg rivaroxabanu nebo dávek vyšších.
Specifické antidotum blokující farmakodynamický účinek rivaroxabanu není k dispozici.
Lze zvážit podání aktivního uhlí ke snížení absorpce v případě předávkování rivaroxabanem.
Léčba krvácení
Pokud dojde ke krvácivým komplikacím u pacienta léčeného rivaroxabanem, musí se podání další dávky rivaroxabanu odložit nebo se léčba musí ukončit, dle potřeby. Rivaroxaban má biologický poločas asi 5 až13 hodin (viz bod 5.2). Léčba by měla být individuální podle závažnosti a lokalizace krvácení. Podle potřebyje třeba použít vhodnou symptomatickou léčbu, jako je mechanická komprese (např. u závažné epistaxe),chirurgická hemostáza se zajištěním kontroly krvácení, náhradou tekutin a zajištěním hemodynamicképodpory, krevní deriváty (erytrocyty nebo čerstvá zmrazená plasma, v závislosti na související anémii nebokoagulopatii) nebo trombocyty.
Pokud krvácení nelze kontrolovat výše uvedenými opatřeními, lze zvážit podávání specifické prokoagulační reverzní látky, jako je koncentrát protrombinového komplexu (PCC), aktivovaný koncentrátprotrombinového komplexu (APCC) nebo rekombinantní faktor VIIa (r-FVIIa). V současnosti jsou všakk dispozici velmi omezené klinické zkušenosti s použitím těchto přípravků u osob užívajících rivaroxaban.Doporučení je též podloženo omezenými neklinickými údaji. Opakované podání rekombinantního faktoruVIIa je třeba zvážit a titrovat v závislosti na zlepšování krvácení. V případě závažného krvácení je třebakonzultovat odborníka na koagulaci, pokud je odborník v místě dostupný (viz bod 5.1).
Protamin sulfát a vitamin K podle všeho nebudou ovlivňovat antikoagulační aktivitu rivaroxabanu. U osob užívajících rivaroxaban jsou omezené zkušenosti s použítím kyseliny tranexamové a neexistují zkušenosti spoužitím kyseliny aminokaproové a aprotininu. Neexistují ani vědecké důvody přínosu ani zkušenostis použitím systémového hemostatika desmopressinu u osob užívajících rivaroxaban. Vzhledem k vysokévazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění dialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AF01
Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním podání. Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády a inhibuje vznik trombinu i vytvářenítrombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly prokázány žádné účinky natrombocyty.
Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je rivaroxabanem ovlivňován úměrně dávce, a pokud je při testu použit Neoplastin, objevuje se vysoká korelaces plazmatickými koncentracemi (hodnota R je 0,98). Jiné reagenty by mohly přinést jiné výsledky. HodnotuPT je nutno odečíst v sekundách, protože INR (mezinárodní normalizovaný poměr) je kalibrován avalidován pouze pro kumariny, a nelze jej používat pro jiná antikoagulancia.
V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu u zdravých dospělých osob (n=22) byl hodnocen účinek jednotlivé dávky (50 IU/kg) u dvou rozdílných typů PCC, 3-faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4-faktorového PCC (II, VII, IX a X). 3-faktorový PCCredukoval průměrnou hodnotu PT času (protrombinového času), hodnocenou neoplastinem, přibližně o 1,0sekundy během 30 minut, ve srovnání s přibližně 3,5 sekundami pozorovanými u 4-faktorového PCC.Naproti tomu, 3-faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na zvrácení změny tvorby endogenníhotrombinu než 4-faktorový PCC (viz bod 4.9).
Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také prodlouženy úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinkůrivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v běžné klinické praxi není třeba monitorovat parametrykoagulace. Pokud však je to klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovanýchkvantitativních testů anti-Xa (viz bod 5.2).
Klinická účinnost a bezpečnost
Klinický program přípravku Xarelto byl koncipován tak, aby byla prokázána účinnost přípravku Xarelto při prevenci kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody u pacientů s nedávnýmakutním koronárním syndromem -AKS (infarkt myokardu s elevací segmentu ST [STEMI], infarktmyokardu bez elevace segmentu ST [NSTEMI] nebo nestabilní angina pectoris [NSAP]). V pivotní dvojitězaslepené klinické studii ATLAS ACS 2 TIMI 51 bylo 15 526 pacientů náhodně zařazeno v poměru 1:1:1 dojedné ze tří léčebných skupin: skupiny užívající přípravek Xarelto 2,5 mg perorálně dvakrát denně, skupinyužívající přípravek Xarelto 5 mg perorálně dvakrát denně nebo do skupiny užívající placebo dvakrát denněspolu s ASA samotnou nebo s ASA plus thienopyridin (klopidogrel nebo tiklopidin). Pacienti s akutnímkoronárním syndromem ve věku do 55 let měli buď diabetes mellitus, nebo prodělali infarkt myokardu.Medián léčby byl 13 měsíců a celková doba trvání léčby byla téměř 3 roky. 93,2 % pacientů užívalosouběžně ASA plus thienopyridin a 6,8 % pouze ASA. Z pacientů, kteří užívali duální protidestičkovouléčbu, 98,8 % užívalo klopidogrel, 0,9 % užívalo tiklopidin a 0,3 % užívalo prasugrel. Pacienti obdrželiprvní dávku přípravku Xarelto nejméně za 24 hodin a nejvýše za 7 dní (medián 4,7 dne) po přijetí donemocnice, vždy však co nejdříve po stabilizaci akutního koronárního syndromu (AKS ), včetněrevaskularizačních zákroků, a v době obvyklého ukončení parenterální antikoagulační léčby.
Oba dávkovací režimy, 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát denně a 5 mg rivaroxabanu dvakrát denně, byly účinné při dalším snižování incidence kardiovaskulárních příhod na pozadí standardní protidestičkové léčby. Vrežimu s podáváním 2,5 mg dvakrát denně byla snížena mortalita a prokázalo se, že při nižším dávkováníbylo riziko krvácení nižší; proto je dávka rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denně souběžně podávanýchs kyselinou acetylsalicylovou (ASA) samotnou nebo s kombinací ASA plus klopidogrel nebo tiklopidindoporučována jako prevence aterotrombotických příhod u dospělých pacientů po akutním koronárnímsyndromu se zvýšenými hladinami srdečních biomarkerů.
Ve srovnání s placebem přípravek Xarelto signifikantně snížil primární kompozitní cílový parametr kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody. Prospěch byl dán redukcívýskytu kardiovaskulárního úmrtí a infarktu myokardu a objevil se brzy s konstantním léčebným účinkemběhem celého sledovaného období (viz tabulka 3 a graf1). Také první sekundární cílový parametr (úmrtí zjakékoli příčiny, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda) byl signifikantně snížen. Dalšíretrospektivní analýza prokázala nominální signifikantní snížení incidence trombózy stentu v porovnánís placebem (viz tabulka 3). Incidence pro hlavní bezpečnostní ukazatel (závažné krvácivé příhodynesouvisející s CABG TIMI) byly vyšší u pacientů léčených přípravkem Xarelto než u pacientů užívajícíchplacebo (viz tabulka 5). Incidence pro komponenty fatální krvácivé příhody, hypotenze vyžadující léčbuintravenózními inotropními látkami a chirurgický zákrok kvůli probíhajícímu krvácení byly u přípravkuXarelto a placeba srovnatelné.
V tabulce 4 jsou uvedeny výsledky účinnosti u pacientů podstupujících perkutánní koronární intervenci (PCI). Bezpečnostní výsledky v této podskupině pacientů podstupujících PCI byly srovnatelné s celkovýmibezpečnostními výsledky.
80% studijní populace tvořili pacienti se zvýšenými biomarkery (troponin nebo CK-MB) a bez předchozí cerebrovaskulární příhody/tranzitorní ischemické ataky. Výsledky této skupiny byly také konsistentnís celkovými výsledky účinnosti a bezpečnosti.
Tabulka 3: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI 51
Populace studie | Pacienti s nedávným akutním koronárním syndromem a) | |
Dávkování | Xarelto 2,5 mg, dvakrát denně, N=5 114 n (%) Poměr rizik HR (95% CI) p-hodnota b) | Placebo N=5 113n (%) |
Kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozkovápříhoda | 313 (6,1 %) 0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020* | 376 (7,4 %) |
Úmrtí z jakékoli příčiny, infarkt myokardu nebo cévní mozkovápříhoda | 320 (6,3 %) 0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016* | 386 (7,5 %) |
Kardiovaskulární úmrtí | 94 (1,8 %) 0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002** | 143 (2,8 %) |
Úmrtí z jakékoli příčiny | 103 (2,0 %) 0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002** | 153 (3,0 %) |
Infarkt myokardu | 205 (4,0 %) 0,90 (0,75; 1,09) p = 0,270 | 229 (4,5 %) |
Cévní mozková příhoda | 46 (0,9 %) 1,13 (0,74; 1,73) p = 0,562 | 41 (0,8 %) |
Trombóza stentu | 61 (1,2 %) 0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033** | 87 (1,7 %) |
a) modifikovaná intent-to-treat analýza (intent-to-treat celková analýza pro trom | bózu stentu) | |
b) oproti placebu; Log-Rank p-hodnota * statisticky superiorní** nominálně významné
Populace studie | Pacienti s nedávným akutním koronárním syndromem podstupující PCIa) | |
Dávkování | Xarelto 2,5 mg, dvakrát denně, N=3114, n (%) Poměr rizik (95% CI) p-hodnota b) | Placebo N=3096n (%) |
Kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozkovápříhoda | 153 (4,9 %) 0,94 (0,75; 1,17) p = 0,572 | 165 (5,3 %) |
Kardiovaskulární úmrtí | 24 (0,8 %) 0,54 (0,33; 0,89) p = 0,013** | 45 (1,5 %) |
Úmrtí z jakékoli příčiny | 31 (1,0 %) 0,64 (0,41; 1,01) p = 0,053 | 49 (1,6 %) |
Infarkt myokardu | 115 (3,7 %) 1,03 (0,79; 1,33) p = 0,829 | 113 (3,6 %) |
Cévní mozková příhoda | 27 (0,9 %) 1,30 (0,74; 2,31) p = 0,360 | 21 (0,7 %) |
Trombóza stentu | 47 (1,5 %) 0,66 (0,46; 0,95) p = 0,026** | 71 (2,3 %) |
a) modifikovaná intent-to-treat analýza (intent-to-treat celková analýza pro trombózu stentu)
b) oproti placebu; Log-Rank p-hodnota
nominálně významné
Populace studie | Pacienti s nedávným akutním koronárním syndromem a) | |
Dávkování | Xarelto 2,5 mg, dvakrát denně, N=5,115, n (%) Poměr rizik (95% CI) p-hodnota b) | Placebo N=5,125n (%) |
Závažné TIMI krvácivé příhody nesouvisející s CABG | 65 (1,3 %) 3,46 (2,08; 5,77) p = < 0,001* | 19 (0,4 %) |
Fatální krvácivé příhody | 6 (0,1 %) 0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450 | 9 (0,2 %) |
Symptomatické intrakraniální krvácení | 14 (0,3 %) 2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037 | 5 (0,1 %) |
Hypotenze vyžadující léčbu intravenózními inotropními látkami | 3 (0,1 %) | 3 (0,1 %) |
Chirurgický zákrok kvůli pokračujícímu krvácení | 7 (0,1 %) | 9 (0,2 %) |
Transfuze 4 nebo více krevních jednotek za 48 hodin | 19 (0,4 %) | 6 (0,1 %) |
a) “Safety“ populace, „on treatment“ (populace, ve které byla hodnocena bezpečnost, po dobu léčby)
b) oproti placebu; Log-Rank p-hodnota statisticky významné
Obrázek 1: Doba do prvního výskytu primárního cílového parametru účinnosti (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda)
90 | 180 | 270 360 450 | 540 | 630 | 720 | 810 | |
Počet pacientů s rizikem | Relativní dny od randomizace | ||||||
XARELTO 5114 | 4431 | 3943 | 3199 2609 2005 | 1425 | 878 | 415 | 89 |
Placebo 5113 | 4437 | 3974 | 3253 2664 2059 | 1460 | 878 | 421 | 87 |
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Xarelto v léčbě tromboembolických příhod u jedné nebo více podskupin pediatrické populace. Evropskáagentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Xareltov prevenci tromboembolických příhod u všech podskupin pediatrické populace (informace o použitíu pediatrické populace viz bod 4.2.).
Absorpce
Rivaroxaban je rychle absorbován; maximální koncentrace (Cmax) se objeví 2 - 4 hodiny po užití tablety.
Bez ohledu na stav na lačno nebo po jídle je u dávky 2,5 mg a 10 mg rivaroxabanu tablety perorální absorpce téměř kompletní a perorální biologická dostupnost vysoká (80 - 100 %). Užívání při jídleneovlivňuje při dávce 2,5 mg a 10 mg AUC ani Cmax rivaroxabanu. Rivaroxaban 2,5 mg a 10 mg tablety lzeužívat při jídle nebo nezávisle na jídle.
Farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu jsou až do dávky 15 mg jednou denně přibližně lineární. Ve vyšších dávkách je absorbce rivaroxabanu omezena disolucí, dochází ke snížení biologické dostupností amíra absorbce se snižuje se zvyšující se dávkou. To se výrazněji projevuje ve stavu na lačno než po jídle.Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je střední, s interindividuální variabilitou v rozmezí od 30 % do40 %.
Absorpce rivaroxabanu je závislá na místě jeho uvolnění v gastrointestinálním traktu. Bylo hlášeno 29% a 56% snížení AUC a Cmax ve srovnání s tabletou, pokud byl rivaroxaban v granulátu uvolněn v proximálníčasti tenkého střeva. Expozice je dále snížena, když je rivaroxaban uvolněn v distální části tenkého střevanebo ve vzestupné části tračníku. Proto by se mělo zabránit podání rivaroxabanu distálně od žaludku, jelikožto může vést ke snížení absorpce a související expozice rivaroxabanu.
Biologická dostupnost (AUC a Cmax) pro podání 20 mg rivaroxabanu per os ve formě rozdrcené tablety vmíchané do jablečného pyré nebo rozpuštěné ve vodě a pro podání žaludeční sondou následované tekutoustravou, ve srovnání s celou tabletou byla srovnatelná. Vzhledem k předvídatelnému dávce úměrnémufarmakokinetickému profilu rivaroxabanu odpovídají výsledky biologické dostupnosti z této studiepravděpodobně pro nižší dávky rivaroxabanu.
Distribuce v organismu
Vazba na plazmatické proteiny u lidí je vysoká, přibližně 92 % - 95 %, přičemž hlavní část se váže na sérový albumin. Distribuční objem je střední, Vss činí přibližně 50 litrů.
Biotransformace a eliminace z organismu
Z podané dávky rivaroxabanu se přibližně 2/3 metabolicky degradují, z čehož je polovina vylučována ledvinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky je vylučována ledvinami přímo jakonezměněná léčivá látka, hlavně prostřednictvím aktivní ledvinové sekrece.
Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím systémů CYP3A4 a CYP2J2 i mechanismy na CYP nezávislými. Hlavními cestami transformace je oxidativní degradace morfolinonové části a hydrolýzaamidových vazeb. Na základě in vitro experimentů je zřejmé, že rivaroxaban slouží jako substráttransportních proteinů - P-gp (P-glykoprotein) a BCRP (breast cancer resistance protein).
Nezměněný rivaroxaban je nejvýznamnější formou přípravku v lidské plazmě; v krevním oběhu nejsou žádné významné nebo aktivní metabolity. Rivaroxaban lze vzhledem ke systémové clearance asi 10 l/hklasifikovat jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je eliminační poločas asi4,5 hodiny. Po perorálním podání je eliminace omezována mírou absorpce. K eliminaci rivaroxabanu zplazmy dochází s terminálním poločasem 5 až 9 hodin u mladších osob a s terminálním poločasem 11 až13 hodin u starších osob.
Zvláštní populace
Pohlaví
Mezi muži a ženami nebyl žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice a farmakodynamice přípravku.
Starší populace
Starší pacienti vykazovali vyšší plazmatické koncentrace než mladší, se střední hodnotou AUC přibližně 1,5 x vyšší, hlavně vzhledem ke snížené (zdánlivé) celkové a ledvinové clearance. Žádná úprava dávky nenínutná.
Různé váhové kategorie
Extrémy v tělesné hmotnosti (< 50 kg nebo > 120 kg) měly pouze malý vliv na plazmatické koncentrace rivaroxabanu (méně než 25 %). Žádná úprava není dávky nutná.
Rozdíly mezi etniky
Žádné klinicky relevantní rozdíly mezi etniky nebyly ve farmakokinetice a farmakodynamice rivaroxabanu zjištěny u pacientů z řad bělochů, Afroameričanů, Hispánců, Japonců ani Číňanů.
Porucha funkce jater
Pacienti s cirhózou s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) vykazovali pouze menší změny ve farmakokinetice rivaroxabanu (v průměru 1,2x nárůst AUC rivaroxabanu), a výsledky byly téměřsrovnatelné s kontrolní skupinou zdravých pacientů. U pacientů trpících cirhózou se středně těžkouporuchou funkce jater (Child-Pugh B) střední AUC rivaroxabanu významně stoupla - 2,3x v porovnání sezdravými dobrovolníky. AUC nevázané látky stoupla 2,6x. U těchto pacientů dochází ke snížení renálníeliminace rivaroxabanu, podobně jako u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin. O účinku upacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje.
Inhibice aktivity faktoru Xa byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater zvýšena ve srovnání se zdravými dobrovolníky 2,6x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 2,1x. Pacienti se středně těžkouporuchou funkce jater byli na rivaroxaban citlivější, a vztah mezi koncentrací a PT měl tak strmější průběh.Přípravek Xarelto je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií aklinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C (vizbod 4.3).
Porucha funkce ledvin
Byl zjištěn nárůst expozice rivaroxabanu související s poklesem funkce ledvin, která byla posuzována prostřednictvím hodnot clearance kreatininu. U osob s lehkou (clearance kreatininu 50 - 80 ml/min), střednětěžkou (clearance kreatininu 30 - 49 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu 15 - 29 ml/min) poruchoufunkce ledvin byly plazmatické koncentrace rivaroxabanu (AUC) zvýšeny 1,4, 1,5 resp. 1,6 x. Odpovídajícízesílení farmakodynamických účinků bylo výraznější. U osob s lehkou, střední a těžkou ledvinovounedostatečností byla celková inhibice faktoru Xa ve srovnání se zdravými dobrovolníky zvýšena 1,5, 1,9resp. 2,0 x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 1,3, 2,2 a 2,4 x. O použití u pacientů s clearancekreatininu < 15 ml/min nejsou žádné údaje.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění dialýzou.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min. Xarelto je proto u pacientů s clearance kreatininu 15 - 29 ml/min nutno používat s opatrností (viz bod 4.4).
Farmakokinetické údaje u pacientů
U pacientů užívajících rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně jako prevenci aterotrombotických příhod u pacientů s akutním koronárním syndromem (AKS) byl geometrický průměr koncentrace (90% intervalodpovědi) 2 - 4 h a asi 12 h po podání dávky (představující zhruba maximální a minimální koncentraceběhem dávkovacího intervalu) 47 (13 - 123) a 9,2 (4,4 - 18) pg/l.
F armakokinetické/farmakodynamické vztahy
Po podání velkého rozmezí dávek (5 - 30 mg dvakrát denně) byl hodnocen farmakokinetický a farmakodynamický (PK/PD) vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a několika cílovýmiparametry PD (inhibice faktoru Xa , PT, aPTT, Heptest). Vztah mezi plazmatickou koncentracírivaroxabanu a aktivitou faktoru Xa byl nejlépe popsán pomocí modelu Emax. U PT byly údaje lépevyjádřeny pomocí lineárního ohraničeného modelu. Hodnoty PT se významně lišily v závislosti napoužitých reagenciích. Při použití Neoplastinu byl výchozí PT asi 13 sekund a odchylka hodnot přibližně 3až 4 s/(100 ^g/l). Výsledky analýz PK/PD ve studii fáze II a III byly v souladu s údaji získanými u zdravýchjedinců.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny u dětí a dospívajících do 18 let věku.
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity po jednorázovém podání, fototoxicity, genotoxicity a kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštníriziko pro člověka.
Účinky pozorované ve studii toxicity při opakovaném podání byly způsobeny hlavně zesílenou farmakologickou aktivitou rivaroxabanu. Při klinicky relevantních úrovních expozice byly u potkanůpozorovány zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.
U potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců nebo samic. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu související s farmakologickým mechanismem působení rivaroxabanu (např.hemoragickými komplikacemi). V klinicky relevantních plazmatických koncentracích byla pozorovánaembryonální a fetální toxicita (post-implantační ztráty, opožděná nebo progredující osifikace, hepatálnímnohočetné světle zbarvené skvrny) a zvýšený výskyt malformací a také placentárních změn. V prenatálnícha postnatálních experimentech u potkanů byla zjištěna snížená životaschopnost potomků, a to v dávkáchtoxických pro matky.
Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl kroskarmelózyMonohydrát laktózyHypromelózaNatrium-lauryl-sulfátMagnesium-stearát.
Potah tablety:
Makrogol 3350
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E 171)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Neuplatňuje se.
3 roky
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistry z PP/Al fólie v krabičkách po 14, 28, 30, 56, 60, 98, 168 nebo 196 potahovaných tabletách nebo perforované jednodávkové blistry obsahující 10 x 1 nebo 100 x 1 potahovanou tabletu nebo v multibaleníchobsahujících 100 potahovaných tablet (10 balení po 10 x 1 tabletě).
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bayer Pharma AG 13342 BerlinNěmecko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/08/472/025-035
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 30. září 2008
Datum posledního prodloužení registrace: 22. května 2013
10. DATUM REVIZE TEXTU{MM.RRRR}
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku j sou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Xarelto 10 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje rivaroxabanum 10 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 26,51 mg laktózy (jako monohydrátu), viz bod 4.4. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta (tableta).
Světle červené, kulaté, bikonvexní tablety (průměr 6 mm, poloměr zakřivení 9 mm) označené logem (kříž) BAYER na jedné straně a číslem „10“ a trojúhelníkem na druhé straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Prevence žilního tromboembolismu (VTE) u dospělých pacientů podstupujících elektivní operativní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená dávka je 10 mg rivaroxabanu perorálně jednou denně. První dávka se podává 6 až 10 hodin po operaci, pokud byla nastolena hemostáza.
Délka léčby závisí na individuálním riziku žilního tromboembolismu u pacienta, které je dáno typem operace.
• U pacientů absolvujících velkou operaci kyčle doporučujeme užívání po dobu 5 týdnů.
• U pacientů absolvujících velkou operaci kolena doporučujeme užívání po dobu 2 týdnů.
Pokud pacient vynechá dávku, musí ji užít hned po zjištění a potom pokračovat následující den jednou tabletou denně jako předtím.
Převod z antagonistů vitamínu K (VKA) na přípravek Xarelto
Při převodu pacientů z antagonistů vitaminu K na přípravek Xarelto, budou po užití přípravku Xarelto hladiny mezinárodního normalizačního poměru (INR) falešně zvýšeny. Test INR není pro měřeníantikoagulační aktivity přípravku Xarelto validní a proto by neměl být používán (viz bod 4.5).
Převod z přípravku Xarelto na antagonisty vitamínu K (VKA)
Během přechodu z přípravku Xarelto na antagonisty vitaminu K existuje možnost neadekvátní antikoagulace. Během jakéhokoli převodu na alternativní antikoagulancia by měla být zajištěna kontinuálníadekvátní antikoagulace. Je třeba uvést, že přípravek Xarelto může přispět ke zvýšení INR.
U pacientů, kteří jsou převáděni z přípravku Xarelto na antagonisty vitaminu K by měli být tito antagonisté podáváni současně, dokud není hladina INR > 2,0. Po dobu prvních dvou dnů fáze převodu by mělo býtpoužito standardní úvodní dávkování antagonistů vitaminu K s následným dávkováním těchto antagonistů nazákladě testování INR. Během doby, kdy pacienti užívají jak přípravek Xarelto tak antagonisty vitaminu Kby nemělo být prováděno testování INR dříve než 24 hodin po předchozí dávce, ale před další dávkoupřípravku Xarelto. Jakmile je přípravek Xarelto vysazen, může být testování INR spolehlivě provedenominimálně 24 hodin po poslední dávce (viz body 4.5 a 5.2).
Převod z parenterálních antikoagulancií na přípravek Xarelto
U pacientů, kteří dostávají parenterální antikoagulancia, přerušte podávání parenterálního antikoagulancia a začněte léčbu přípravkem Xarelto v rozmezí 0 až 2 hodiny před tím, než by mělo dojít k dalšímuplánovanému podání parenterálního přípravku (např. nízkomolekulární hepariny) nebo v době vysazeníkontinuálně podávaného parenterálního přípravku (např. intravenózní nefrakciovaný heparin).
Převod z přípravku Xarelto na parenterálně podávaná antikoagulancia
První dávku parenterálního antikoagulancia podejte v době, kdy by měla být užita další dávka přípravku Xarelto.
Speciální populace
Ledvinová nedostatečnost
Omezené klinické údaje u nemocných s těžkou renální nedostatečností (clearance kreatininu 15 - 29 ml/min) signalizují, že jsou plazmatické koncentrace rivaroxabanu významně zvýšeny. Xarelto je proto u těchtopacientů nutno používat s opatrností. Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min(viz body 4.4 a 5.2).
Úprava dávky není nutná u pacientů s mírnou renální nedostatečností (clearance kreatininu 50 - 80 ml/min) nebo střední renální nedostatečností (clearance kreatininu 30 - 49 ml/min) (viz bod 5.2).
Jaterní nedostatečnost
Xarelto je kontraindikováno u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C (viz body 4.3 a5.2).
Starší populace
Dávky bez úprav (viz bod 5.2).
Tělesná hmotnost
Dávky bez úprav (viz bod 5.2).
Pohlaví
Dávky bez úprav (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Xarelto u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla ještě stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Podávání přípravku Xarelto dětem nebo do 18 let se proto nedoporučuje.
Způsob podání
Perorální podání. Přípravek Xarelto se může užívat s jídlem nebo nezávisle na jídle (viz body 4.5 a 5.2).
Pacientům, kteří nejsou schopni polykat celé tablety, může být tableta přípravku Xarelto těsně před užitím rozdrcena a smíchána s vodou nebo s jablečným pyré a poté podána perorálně.
Rozdrcená tableta přípravku Xarelto může být také podána gastrickou sondou poté, co je potvrzeno správné umístění sondy v žaludku. Rozdrcená tableta by měla být podána žaludeční sondou v malém množství vodya sonda by poté měla být propláchnuta vodou (viz bod 5.2).
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku. Aktivní klinicky významné krvácení.
Léze nebo stavy, které jsou považovány za významné riziko závažného krvácení. Mohou mezi ně patřit současné nebo nedávno prodělané ulcerace gastrointestinálního traktu, přítomnost maligních nádorůs vysokým rizikem krvácení, nedávno prodělané poranění mozku nebo míchy, operace mozku, míchy nebooka v nedávné době, intrakraniální krvácení v nedávné době, jícnové varixy nebo podezření na ně,arteriovenózní malformace, cévní aneurysma nebo významné cévní abnormality v míše nebo mozku.
Souběžná léčba jinými antikoagulačními přípravky, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH), nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin atd.), heparinovými deriváty (fondaparinux atd),perorálními antikoagulancii (warfarin, dabigatran etexilát, apixaban, atd.) se nedoporučuje s výjimkouspecifické situace, kdy je pacient převáděn z antikoagulační léčby (viz bod 4.2) nebo když je podáván UFHv dávkách nezbytných pro udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katetru (viz bod 4.5).
Jaterní onemocnění, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C (viz bod 5.2).
Těhotenstí a kojení (viz bod 4.6).
Riziko krvácení
U několika podskupin pacientů (podrobně uvedených dále) hrozí zvýšené riziko krvácení. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat, zda se po zahájení léčby neobjeví známky a příznaky krvácivé komplikace a anemie(viz bod 4.8). Sledování lze zajistit pravidelným klinickým vyšetřováním pacientů, pečlivým sledovánímstavu drenáže operační rány a pravidelným měřením hemoglobinu.
Při jakémkoli nevysvětlitelném poklesu hladin hemoglobinu nebo krevního tlaku je třeba hledat místo krvácení.
Přestože léčba rivaroxabanem nevyžaduje rutinní monitorování expozice, hladiny rivaroxabanu měřené kalibrovanou kvantitativní analýzou anti-faktoru Xa mohou být užitečné ve výjimečných situacích, kdyznalost expozice rivaroxabanu může pomoci při klinickém rozhodování, např. při předávkování nebo přiurgentních chirurgických zákrocích (viz body 5.1 a 5.2).
Ledvinová nedostatečnost
U pacientů s těžkou ledvinovou nedostatečností (clearance kreatininu < 30 ml/min) mohou být plazmatické hladiny rivaroxabanu významně zvýšeny (1,6 násobek průměru), což může vést ke zvýšenému rizikukrvácení. Xarelto je proto u pacientů s clearance kreatininu 15 - 29 ml/min nutno používat s opatrností.Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min (viz body 4.4 a 5.2).
U pacientů se středně závažnou renální nedostatečností (clearance kreatininu 30 - 49 ml/min) užívajících současně léky zvyšující plazmatické koncentrace rivaroxabanu, musí být přípravek Xarelto používáns opatrností (viz bod 4.5).
Interakce s jinými léčivými přípravky
Použití přípravku Xarelto se nedoporučuje u pacientů současně léčených systémovými azolovými antimykotiky (jako jsou ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) nebo inhibitory proteáz HIV(například ritonavir). Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory systémů CYP3A4 a současně P-gp, a protomohou zvyšovat plazmatické koncentrace rivaroxabanu v klinicky významném rozsahu (v průměru 2,6násobek), což může vést ke zvýšenému riziku krvácení (viz bod 4.5).
Postupujte opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni léčivými přípravky ovlivňujícími krevní srážlivost, jako jsou například nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSAID), kyselina acetylsalicylová (ASA) ainhibitory agregace trombocytů. U pacientů s rizikem vředové gastrointestinální choroby lze zvážitvhodnou profylaktickou léčbu (viz bod 4.5).
Jiné rizikové faktory krvácení
Rivaroxaban, podobně jako jiná antitrombotika, je nutno používat s opatrností u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení, například:
• vrozené nebo získané poruchy krvácení
• léčbou neupravená těžká arteriální hypertenze
• jiné gastrointestinální onemocnění bez aktivní ulcerace, které může potenciálně vést ke krvácivýmkomplikacím (např. zánětlivé střevní onemocnění, esofa*gitida, gastritida a gastroesofa*geální refluxníchoroba)
• cévní retinopatie
• bronchiektázie nebo plicní krvácení v anamnéze.
Operace fraktury krčku kosti stehenní
Rivaroxaban nebyl hodnocen z hlediska účinnosti a bezpečnosti léčby v intervenčních klinických studiích u pacientů absolvujících operace pro frakturu krčku kosti stehenní.
Spinální / epidurální anestezie nebo punkce
Pokud je u pacienta provedena anestezie (spinální či epidurální anestezie) nebo spinální resp. epidurální punkce, u pacientů preventivně léčených antitrombotiky pro prevenci tromboembolických komplikací hrozíriziko vývinu epidurálního či spinálního hematomu, který může vyústit v dlouhodobou nebo trvalouparalýzu. Riziko těchto příhod může dále zvýšit epidurální katetr dlouhodobě zavedený po operaci, nebosoučasné použití léčivých přípravků ovlivňujících krevní srážlivost. Riziko může také zvýšit provedenítraumatické nebo opakované epidurální či spinální punkce. Pacienty je třeba často monitorovat, zda nejevíznámky a příznaky neurologického poškození (například necitlivost nebo slabost dolních končetin,dysfunkce střev nebo močového měchýře). Pokud zjistíte neurologické potíže, je nutno urgentně stanovitdiagnózu a zajistit léčbu. Před neuroaxiální intervencí lékař zváží potenciální přínos a riziko u pacientů naantikoagulační terapii i u pacientů, kde hodlá toto ošetření provést v rámci tromboprofylaxe.
Ke snížení možného rizika krvácení během současného užívání rivaroxabanu při neuroaxiální (spinální nebo epidurální) anestezii nebo spinální punkci se bere v úvahu farmakokinetický profil rivaroxabanu. Zavedenínebo odstranění epidurálního katetru nebo lumbální punkci je nejlépe provést, když je odhadovanýantikoagulační účinek rivaroxabanu nízký (viz bod 5.2).
Epidurální katetr se neodstraňuje dříve než 18 hodin po posledním podání rivaroxabanu. Další dávka rivaroxabanu se nepodává dříve než 6 hodin po vyjmutí katetru.
Pokud dojde k traumatické punkci, podávání rivaroxabanu se odloží o 24 hodin.
Doporučení pro dávkování před a po invazivních procedurách a chirurgickém výkonu jiném než elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu
Pokud je nutná invazivní procedura nebo chirurgický zákrok, měl by být přípravek Xarelto 10 mg vysazen minimálně 24 hodin před zákrokem, pokud je to možné a na základě klinického posouzení lékařem.
Pokud není možné výkon odložit, je třeba posoudit zvýšené riziko krvácení oproti neodkladnosti zákroku. Léčba přípravkem Xarelto má být znovu zahájena po invazivní proceduře nebo chirurgickém zákroku conejdříve, pokud to situace umožní a pokud je podle úsudku ošetřujícího lékaře dosaženo odpovídajícíhemostázy (viz bod 5.2).
Starší populace
Se zvyšujícím se věkem se může zvyšovat riziko krvácení (viz bod 5.2).
Informace o pomocných látkách
Xarelto obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.
Inhibitory CYP3A4 a P-gp
Současné podávání rivaroxabanu s ketokonazolem (400 mg jednou denně) nebo ritonavirem (600 mg dvakrát denně) vedlo k 2,6 resp. 2,5 násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a
1,7 resp. 1,6 násobnému nárůstu jeho střední hodnoty Cmax, s významným zesílením farmakodynamickýchúčinků, což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. Proto se použití přípravku Xarelto nedoporučuje upacientů užívajících současně a systémově azolová antimykotika, jako je ketokonazol, itrakonazol,vorikonazol a posakonazol, nebo inhibitory proteáz HIV. Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory systémůCYP3A4 a současně P-gp (viz bod 4.4).
Léčivé látky silně inhibující pouze jednu z metabolických cest eliminace rivaroxabanu (buď CYP3A4, nebo P-gp) podle všeho zvyšují plazmatické koncentrace rivaroxabanu méně. Například klaritromycin(500 mg dvakrát denně), který zřejmě silně inhibuje CYP3A4 a středně P-gp, způsobuje 1,5 násobný nárůststředních hodnot AUC rivaroxabanu a 1,4 násobný nárůst Cmax. Tento nárůst není považován za klinickyrelevantní. (Pacienti s poruchou funkce ledvin: viz bod 4.4).
Erythromycin (500 mg třikrát denně), který mírně inhibuje 3A4 a P-gp, způsobuje 1,3 násobný nárůst středních hodnot AUC a Cmax rivaroxabanu. Tento nárůst není považován za klinicky relevantní.
U pacientů s mírnou insuficiencí ledvin vedl erythromycin (500 mg třikrát denně) k1,8 násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6 násobnému nárůstu Cmax ve srovnání s pacienty s normální renálnífunkcí. U pacientů se středně těžkým renálním poškozením vedl erythromycin k 2,0 násobnému nárůstustřední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6 násobnému nárůstu v Cmax ve srovnání s pacienty s normálnírenální funkcí. Účinek erythromycinu je aditivní k renálnímu poškození (viz bod 4.4).
Flukonazol (400 mg jednou denně), který je považován za středně silný inhibitor CYP3A4, vedl k 1,4 násobnému zvýšení středních hodnot AUC rivaroxabanu a k 1,3 násobnému zvýšení průměrné Cmax. Totozvýšení není považováno za klinicky významné. (Pacienti se sníženou funkcí ledvin: viz bod 4.4).
Dronedaron by neměl být podáván spolu s rivaroxabanem, vzhledem k omezeným klinickým údajům, které jsou k dispozici.
Antikoagulační přípravky
Po kombinovaném podávání enoxaparinu (40 mg, jednorázová dávka) s rivaroxabanem (10 mg, jednorázová dávka) byl zjištěn aditivní vliv na inhibici faktoru Xa, a to bez dalších účinků na výsledky testů srážení krve(PT, apTT). Enoxaparin neovlivňoval farmakokinetiku rivaroxabanu.
Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je třeba postupovat opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni jinými antikoagulačními přípravky (viz body 4.3 a 4.4).
NSAID / inhibitory srážení trombocytů
Při současném podávání rivaroxabanu (15 mg) a 500 mg naproxenu nebylo zjištěno klinicky relevantní prodloužení doby krvácení. Některé osoby však mohou mít silnější farmakodynamickou odezvu.
Žádné klinicky významné farmakokinetické ani farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při současném podání rivaroxabanu s 500 mg kyseliny acetylsalicylové.
Clopidogrel (úvodní dávka 300 mg, poté udržovací dávka 75 mg) nevykazoval farmakokinetické interakce s rivaroxabanem (15 mg), ale u části populace pacientů došlo k relevantnímu nárůstu doby krvácení, kterýnekoreloval s agregací trombocytů, ani hladinami P-selektinu nebo receptoru GPIIb/IIIa.
Postupovat opatrně je třeba, pokud jsou pacienti současně léčeni NSAID (včetně kyseliny acetylsalicylové) a inhibitory agregace trombocytů, protože tyto léčivé přípravky obvykle zvyšují riziko krváceni (viz bod 4.4).
Warfarin
Převod pacientů z antagonisty vitamínu K warfarinu (INR 2,0 až 3,0) na rivaroxaban (20 mg) nebo z rivaroxabanu (20 mg) na warfarin (INR 2,0 až 3,0) zvýšil protrombinový čas/INR (Neoplastin) více nežaditivně (mohou být pozorovány jednotlivé hodnoty INR až 12), přičemž vliv na aPTT, inhibici aktivityfaktoru Xa a potenciál endogenního trombinu byl aditivní.
Pokud je potřeba testovat farmakodynamické účinky rivaroxabanu během fáze převodu, mohou se použít testy anti-faktor Xa aktivity, PiCT a Heptest, protože tyto testy nebyly warfarinem ovlivněny. Čtvrtý den poposlední dávce warfarinu odrážely všechny testy (včetně testů PT, aPTT, inhibice aktivity faktoru Xa a ETP)pouze účinek rivaroxabanu.
Pokud je potřeba testovat farmakodynamické účinky warfarinu během fáze převodu lze použít měření INR při Cmin h rivaroxabanu (24 hodin po předchozím užití rivaroxabanu), protože tento test je v tento okamžikminimálně ovlivněn rivaroxabanem.
Mezi warfarinem a rivaroxabanem nebyla pozorována žádná farmakokinetická interakce.
Induktory CYP3A4
Současné podávání rivaroxabanu se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem vedlo k přibližně 50% poklesu střední hodnoty AUC rivaroxabanu, s odpovídajícím poklesem farmakodynamického účinku.Současné použití rivaroxabanu s jinými silnými induktory CYP3A4 (například fenytoinem,karbamazepinem, fenobarbitalem nebo třezalkou (Hypericum perforatum)) může také vést ke sníženíplazmatických koncentrací rivaroxabanu. Proto je třeba se vyhnou současnému podávání silných induktorůCYP3A4, pokud není pacient pozorně sledován kvůli známkám a příznakům trombózy.
Jiné současně podávané léky
Žádné klinicky významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při současném podávání rivaroxabanu s midazolamem (substrát CYP3A4), digoxinem (substrát P-gp),atorvastatinem (substrát CYP3A4 a P-gp) nebo omeprazolem (inhibitor protonové pumpy). Rivaroxabanneinhibuje ani neindukuje významné izoformy CYP jako je CYP3A4.
Žádné klinicky relevantní interakce s jídlem nebyly zjištěny (viz bod 4.2).
Laboratorní parametry
Parametry srážení krve (například PT, aPTT, Heptest) jsou ovlivněny podle očekávání na základě mechanismu působení rivaroxabanu (viz bod 5.1).
Bezpečnost a účinnost přípravku Xarelto u těhotných žen nebyly stanoveny. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k možné reprodukční toxicitě, známému riziku krvácení adůkazu, že rivaroxaban prochází placentou, je přípravek Xarelto kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3).Ženy ve fertilním věku musí během léčby rivaroxabanem zabránit otěhotnění.
Kojení
Bezpečnost a účinnost přípravku Xarelto u kojících žen nebyly stanoveny. Údaje z experimentů na zvířatech signalizují, že je rivaroxaban vylučován do mléka. Podávání přípravku Xarelto je během kojeníkontraindikováno (viz bod 4.3). Je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu.
Fertilita
Nebyly provedeny žádné specifické studie užívání rivaroxabanu u lidí s cílem vyhodnotit účinky na fertilitu. Ve studii samčí a samičí fertility na potkanech nebyly pozorovány žádné účinky (viz bod 5.3).
Přípravek Xarelto má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Byly hlášeny nežádoucí účinky jako synkopa (frekvence výskytu: méně časté) a závrať (frekvence výskytu: časté) (viz bod 4.8). Pacienti, kteřízaznamenali tyto nežádoucí účinky, by neměli řídit vozidla a obsluhovat stroje.
Souhrn bezpečnostních informací
Bezpečnost rivaroxabanu byla hodnocena v jedenácti studiích fáze III, kterých se účastnilo 32 625 pacientů dostávajících rivaroxaban (viz tabulka 1).
Tabulka 1: Počet hodnocených pacientů, maximální ^ denní dávka a doba léčby ve studiích fáze III
Indikace | Počet pacientů* | Maximální denní dávka | Maximální délka léčby |
Prevence žilního tromboembolismu (VTE) u dospělých pacientůpodstupujících elektivní operativnínáhradu kyčelního nebo kolenníhokloubu | 6 097 | 10 mg | 39 dnů |
Prevence žilního tromboembolismu u nechirurgických pacientů | 3 997 | 10 mg | 39 dnů |
Léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie a prevence recidivy | 4 566 | 1. - 21. den: 30 mg 22. den a dále: 20 mg | 21 měsíců |
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů snevalvulární fibrilací síní | 7 750 | 20 mg | 41 měsíců |
Prevence aterotrombotických příhod u pacientů po AKS | 10 225 | 5 mg nebo 10 mg, podávaných společněs ASA nebos kombinací ASAplus klopidogrel čitiklopidin | 31 měsíců |
*Pacienti, kteří dostali alespoň jednu dávku rivaroxabanu
Nejčastěji hlášenými nežádoucí účinky u pacientů, kteří dostávali rivaroxaban, bylo krvácení (viz bod 4.4 a níže uvedený „Popis vybraných nežádoucích účinků“). Nejčastěji hlášeným krvácením (>4 %) byla epistaxe(5,9 %) a gastrointestinální krvácení (4,2 %).
Celkem asi u 67 % pacientů exponovaných minimálně jedné dávce rivaroxabanu byl hlášen výskyt nežádoucích příhod. Asi u 22 % pacientů se vyskytly nežádoucí příhody, které byly považovány zasouvisející s léčbou podle posouzení zkoušejícími. U pacientů léčených 10 mg přípravku Xarelto apodstupujících náhradu kyčelního kloubu nebo kolenního kloubu a u hospitalizovaných nechirurgickýchpacientů se krvácivé příhody objevily přibližně u 6,8 %, resp. 12,6 % pacientů a anémie se objevila přibližněu 5,9 %, resp. 2,1 % pacientů. U pacientů, kteří dostávali buď 15 mg přípravku Xarelto dvakrát denně anásledně 20 mg jednou denně z důvodu léčby hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie, nebo 20 mgjednou denně jako prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie se krvácivé příhodyobjevily přibližně u 27,8 % pacientů a anémie se objevila přibližně u 2,2 % pacientů. U pacientů léčených zdůvodu prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace bylo hlášeno krvácení jakéhokoli typunebo stupně závažnosti s frekvencí 28 na 100 paciento-roků a anémie s frekvencí 2,5 na 100 paciento-roků.
U pacientů léčených z důvodu prevence aterotrombotických příhod po akutním koronárním syndromu (AKS) bylo hlášeno krvácení jakéhokoli typu nebo stupně závažnosti s frekvencí 22 na 100 paciento-roků.Anémie byla hlášena s frekvencí 1,4 na 100 paciento-roků.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Výskyt nežádoucích účinků hlášený u přípravku Xarelto je shrnutý v tabulce 2 níže podle orgánové klasifikace (v MedDRA) a podle frekvence výskytu.
Frekvence jsou definovány takto: velmi časté (> 1/10)časté (> 1/100 až < 1/10)méně časté ( > 1/1 000 až < 1/100)
vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000)
velmi vzácné ( < 1/10,000)
není známo ( z dostupných údajů nelze určit)
Tabulka 2: Všechny s léčbou související nežádoucí účinky, hlášené u pacientů ve studiích fáze III
Časté | Méně časté | Vzácné | Není známo |
Poruchy krve a lymfatického systému | |||
Anémie (vč. příslušnýchlaboratorníchparametrů) | Trombocytémie (včetně zvýšenéhopočtu trombocytů)A | ||
Poruchy imunitního systému | |||
Alergické reakce, alergická | |||
Poruchy nervového systému | |||
Závratě, bolest hlavy | Cerebrální a intrakraniálníkrvácení, synkopa | ||
Poruchy oka | |||
Oční krvácení (včetně krvácení dospojivek) | |||
Srdeční poruchy | |||
Cévní poruchy | |||
hematomy | |||
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | |||
Epistaxe, hemoptýza | |||
Gastrointestinální poruchy | |||
Gingivální krvácení, krvácení zgastrointestinálníhotraktu (včetněrektálníhokrvácení),gastrointestinální aabdominální bolest,dyspepsie, nausea, A | Sucho v ústech | ||
Poruchy jater a žlučových cest | |||
Abnormity j aterní funkce | Žloutenka | ||
Časté | Méně časté | Vzácné | Není známo |
Poruchy kůže a por | kožní tkáně | ||
Pruritus (včetně vzácných případůgeneralizovanéhopruritu), vyrážka,ekchymóza, kožní apodkožní krvácení | Kopřivka | ||
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | |||
Bolest v končetináchA | Hemartróza | Krvácení do svalů | Kompartment syndrom sekundárně po krvácení |
Poruchy ledvin a močových cest | |||
Urogenitální krvácení (včetněhematurie amenorhagieB),poškození ledvin(včetně zvýšeníhladin kreatininu amočoviny v krvi)A | Renální selhání/akutní renální selhání vzniklésekundárně po krvácenínatolik silném, abyzpůsobilo hypoperfúzi | ||
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |||
HorečkaA, periferní edém, poklescelkové síly aenergie (včetněúnavy, tělesnéslabosti) | Pocit indispozice (včetně malátnosti) | Lokalizovaný edémA | |
Vyšetření | |||
Zvýšená hladina transamináz | Zvýšená hladina bilirubinu, alkalickéfosfatázyA, LDHA, lipázyA, amylázyA, GMTA | Zvýšení konjugovaného bilirubinu (s přidruženýmzvýšením ALT nebo bezzvýšení ALT) | |
Poranění, otravy a | procedurální komplikace | ||
Pooperační krvácení (včetněpooperační anémiea krvácení z rány),kontuze, sekrecez ranA | Vaskulární pseudoaneurysmaC | ||
A: pozorováno u prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů po plánované náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu
B: pozorováno u léčby hluboké žilní trombózy, plicní embolie a u prevence recidivy jako velmi časté u žen < 55 let
C: pozorováno jako méně časté u prevence aterotrombotických příhod u pacientů po akutním koronárním syndromu (po perkutánní koronární intervenci)
Popis vybraných nežádoucích účinků
Vzhledem k farmakologickému mechanismu působení může být užívání přípravku Xarelto spojeno se zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu s možným následkemposthemoragické anémie. Známky, příznaky a závažnost (včetně fatálního zakončení) se mohou různit podlemísta a stupně nebo rozsahu krvácení a/nebo anémie (viz bod 4.9 Léčba krvácení). V klinických studiíchbylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem v porovnání s léčbou VKA mnohem častěji pozorovánoslizniční krvácení (tj. epistaxe, krvácení z dásní, gastrointestinální krvácení, krvácení v urogenitálním traktu)a anémie. Při posuzování stavu může být potřeba kromě adekvátního klinického sledování pacientů provéstlaboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu pro detekci okultního krvácení. Riziko krvácení bude možnázvýšeno u některých skupin pacientů, například osob s nekontrolovanou těžkou arteriální hypertenzí a/nebosouběžnou léčbou ovlivňující krevní srážlivost (viz Riziko krvácení v bodu 4.4). Menstruační krvácení můžebýt intenzivnější a/nebo prodloužené. Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako celková slabost,bledost, závratě, bolesti hlavy nebo nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný šok. V některýchpřípadech byly v důsledku anémie pozorovány příznaky srdeční ischémie, jako je například bolest nahrudníku nebo angina pectoris.
V souvislosti s užíváním přípravku Xarelto byly hlášeny známé sekundární komplikace závažného krvácení,jako je například kompartment syndrom a renální selhání v důsledku hypoperfúze. Možnost krvácení jeproto třeba zvážit při posuzování stavu pacientů s jakoukoli antikoagulační léčbou.
Post-marketingové sledování
V postmarketingovém sledování byly v časové souvislosti s užitím přípravku Xarelto hlášeny následujícínežádoucí účinky. Frekvenci těchto nežádoucích účinků hlášených po uvedení na trh nelze určit.
Poruchy imunitního systému: angioedém a alergický edém (v souhrnných studiích fáze III byly tyto příhody méně časté (>1/1 000 až <1/100)).
Poruchy jater a žlučových cest: cholestáza, hepatitida (včetně hepatocelulárního poškození) (v souhrnných studiích fáze III byly tyto příhody vzácné (>1/10 000 až <1/1000)).
Poruchy krve a lymfatického systému: trombocytopenie (v souhrnných studiích fáze III byly tyto příhody méně časté (>1/1 000 až <1/100)).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásilipodezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného vDodatku V.
Byly hlášeny vzácné případy předávkování dávkou až 600 mg bez krvácivých komplikací nebo jiných nežádoucích reakcí. Z důvodu omezené absorpce se očekává strop účinku bez dalšího zvýšení průměrnéplazmatické hladiny v případě vyšší než terapeutické dávky 50 mg rivaroxabanu nebo dávek vyšších.Specifické antidotum blokující farmakodynamický účinek rivaroxabanu není k dispozici.
Lze zvážit podání aktivního uhlí ke snížení absorpce v případě předávkování rivaroxabanem.
Léčba krvácení
Pokud dojde ke krvácivým komplikacím u pacienta léčeného rivaroxabanem, musí se podání další dávky rivaroxabanu odložit nebo se léčba musí ukončit, dle potřeby. Rivaroxaban má biologický poločas asi 5 až13 hodin (viz bod 5.2). Léčba by měla být individuální podle závažnosti a lokalizace krvácení. Podle potřebyje třeba použít vhodnou symptomatickou léčbu, jako je mechanická komprese (např. u závažné epistaxe),chirurgická hemostáza se zajištěním kontroly krvácení, náhradou tekutin a zajištěním hemodynamicképodpory, krevní deriváty (erytrocyty nebo čerstvá zmrazená plasma, v závislosti na související anémii nebokoagulopatii) nebo trombocyty.
Pokud krvácení nelze kontrolovat výše uvedenými opatřeními, lze zvážit podávání specifické prokoagulační reverzní látky, jako je koncentrát protrombinového komplexu (PCC), aktivovaný koncentrátprotrombinového komplexu (APCC) nebo rekombinantní faktor VIIa (r-FVIIa). V současnosti jsou všakk dispozici velmi omezené klinické zkušenosti s použitím těchto přípravků u osob užívajících rivaroxaban.Doporučení je též podloženo omezenými neklinickými údaji. Opakované podání rekombinantního faktoruVIIa je třeba zvážit a titrovat v závislosti na zlepšování krvácení. V případě závažného krvácení je třebakonzultovat odborníka na koagulaci, pokud je odborník v místě dostupný (viz bod 5.1).
Protamin sulfát a vitamin K podle všeho nebudou ovlivňovat antikoagulační aktivitu rivaroxabanu. U osob užívajících rivaroxaban jsou omezené zkušenosti s použítím kyseliny tranexamové a neexistují zkušenosti spoužitím kyseliny aminokaproové a aprotininu. Neexistují ani vědecké důvody přínosu ani zkušenosti
s použitím systémového hemostatika desmopressinu u osob užívajících rivaroxaban. Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění dialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AF01 Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním podání. Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější metabolické cesty koagulační kaskády, a inhibuje vzniktrombinu i vytváření trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly prokázányžádné účinky na trombocyty.
Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je rivaroxabanem ovlivňován úměrně dávce, a pokud je při testu použit Neoplastin, objevuje se vysoká korelaces plazmatickými koncentracemi (hodnota R je 0,98). Jiné reagenty mohou přinést jiné výsledky. Hodnotu PTje nutno odečíst v sekundách, protože INR (mezinárodní normalizovaný poměr) je kalibrován a validovánpouze pro kumariny, a nelze jej využívat pro jiné antikoagulanty. U pacientů absolvujících velkouortopedickou operaci se v 5/95 percentilu hodnoty PT (Neoplastin) za 2 - 4 hodiny po užití tablety (tedyv době maximálního účinku) pohybovaly v rozsahu 13 až 25 s (výchozí hodnoty před operací byly 12 až 15s).
V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu u zdravých dospělých osob (n=22) byl hodnocen účinek jednotlivé dávky (50 IU/kg) u dvou rozdílných typů PCC, 3-faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4-faktorového PCC (II, VII, IX a X). 3-faktorový PCC redukovalprůměrnou hodnotu PT času (protrombinového času), hodnocenou neoplastinem, přibližně o 1,0 sekundyběhem 30 minut, ve srovnání s přibližně 3,5 sekundami pozorovanými u 4-faktorového PCC. Naproti tomu,3-faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na zvrácení změny tvorby endogenního trombinu než 4-faktorový PCC (viz bod 4.9).
Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také prodlouženy úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinkůrivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v klinické praxi není třeba monitorovat parametry koagulace.Pokud však je klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovaných kvantitativníchtestů anti-faktoru Xa (viz bod 5.2).
Klinická účinnost a bezpečnost
Klinický program ověření rivaroxabanu měl prokázat účinnost rivaroxabanu při prevenci VTE, tedy proximální a distální hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) u pacientů absolvujících rozsáhléortopedické operace dolních končetin. Přes 9 500 pacientů (7 050 absolvujících totální náhradu kyčelníhokloubu a 2 531 implantaci totální endoprotézy kolenního kloubu) bylo sledováno v kontrolovanýchrandomizovaných dvojitě slepých studiích fáze III - programu RECORD.
Rivaroxaban 10 mg jednou denně, podávaný ne dříve než 6 hodin po operaci byl porovnáván s enoxaparinem (40 mg jednou denně, podávaný od 12 hodin před operací).
Ve všech třech studiích fáze III (viz tabulka 3) rivaroxaban významně snížil výskyt všech VTE (jakákoli venograficky zjištěná nebo symptomatická DVT, nefatální PE a smrt) a závažných typů VTE (proximálníDVT, nefatální PE a smrt vinou VTE), a také předem stanovené primární a hlavní sekundární výstupyv oblasti účinnosti. Kromě toho byl ve všech třech studiích výskyt symptomatické VTE (symptomatickáDVT, nefatální PE, úmrtí vinou VTE) u rivaroxabanem léčených pacientů oproti enoxaparinu nižší.
Hlavní bezpečnostní výstup, rozsáhlé krvácení, vykazoval srovnatelnou četnost u pacientů léčených rivaroxabanem (10 mg) i enoxaparinem (40 mg).
Tabulka 3: Účinnost a bezpečnost - výsledky z klinických studií fáze I | I | ||
RECORD 1 | RECORD 2 | RECORD 3 | |
Populace studie: | 4 541 pacientů absolvujících totální náhradu kyčelního kloubu | 2 509 pacientů absolvujících totální náhradu kyčelního kloubu | 2 531 pacientů absolvujících implantaci totální endoprotézy kolenního kloubu |
Dávkování přípravků adélka podávánípo operaci | Rivaroxaban Enoxaparin p 10 mg jednou 40 mg jednoudenně denně35 ± 4 dny 35 ± 4 dny | Rivaroxaban Enoxaparin p 10 mg jednou 40 mg jednoudenně denně35 ± 4 dny 12 ± 2 dny | Rivaroxaban Enoxaparin p 10 mg jednou 40 mg jednoudenně denně12 ± 2 dny 12 ± 2 dny |
Všechny VTE | 18 (1,1%) 58 (3,7%) <0,001 | 17 (2,0%) 81 (9,3%) <0,001 | 79 (9,6%) 166 (18,9%) <0,001 |
Závažné VTE | 4 (0,2%) 33 (2,0%) <0,001 | 6 (0,6%) 49 (5,1%) <0,001 | 9 (1,0%) 24 (2,6%) 0,01 |
Symptomatické VTE | 6 (0,4%) 11 (0,7%) | 3 (0,4%) 15 (1,7 %) | 8 (1,0%) 24 (2,7%) |
Rozsáhlé krvácení | 6 (0,3 %) 2 (0,1%) | 1 (0,1%) 1 (0,1%) | 7 (0,6%) 6 (0,5%) |
Analýza spojených výsledků z uvedených studií fáze III potvrdila údaje získané v jednotlivých studiích ohledně snížení celkových VTE, závažných VTE a symptomatických VTE při užívání rivaroxabanu 10 mgjednou denně, a to v porovnání s dávkami 40 mg enoxaparinu jednou denně.
Kromě fáze III RECORD programu byla provedena poregistrační neintervenční otevřená kohortová studie (XAMOS) u 17 413 pacientů, kteří podstoupili rozsáhlou ortopedickou operaci kyčle nebo kolena,k porovnání rivaroxabanu a ostatní farmakologické tromboprofylaxe (standardní péče) v reálné klinicképraxi. Symptomatická hluboká žilní trombóza se vyskytla u 57 (0,6 %) pacientů ve skupině dostávajícírivaroxaban (n=8 778) a u 88 (1,0 %) pacientů dostávajících standardní léčbu (n=8 635; HR 0,63; 95% CI0,43-0,91); bezpečnostní populace). Závažné krvácení se vyskytlo u 35 (0,4 %) pacientů ze skupinydostávající rivaroxaban a u 29 (0,3 %) pacientů dostávajících standardní léčbu (HR 1,10; 95% CI 0,67-1,80).Tudíž výsledky byly v souladu s výsledky z pivotních randomizovaných studií.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Xarelto v léčbě tromboembolických příhod u jedné nebo více podskupin pediatrické populace. Evropskáagentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Xareltov prevenci tromboembolických příhod u všech podskupin pediatrické populace (informace o použití upediatrické populace viz bod 4.2).
Absorpce
Rivaroxaban je rychle absorbován; maximální koncentrace (Cmax) se objeví 2 - 4 hodiny po užití tablety.
Bez ohledu na stav na lačno nebo po jídle je u dávky 2,5 mg a 10 mg rivaroxabanu tablety perorální absorpce téměř kompletní a perorální biologická dostupnost vysoká (80 - 100 %). Rivaroxaban 2,5 mg a10 mg tablety lze užívat při jídle nebo nezávisle na jídle.Užívání při jídle neovlivňuje při 2,5 mg a 10 mgdávce AUC ani Cmax rivaroxabanu. Farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu jsou až do denní dávky 15 mgpřibližně lineární. Ve vyšších dávkách je absorbce rivaroxabanu omezena disolucí, dochází ke sníženíbiologické dostupností a míra absorbce se snižuje se zvyšující se dávkou. To se výrazněji projevuje ve stavuna lačno než po jídle. Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je střední, s interindividuální variabilitouv rozmezí od 30 % do 40 %, kromě dne operace a následujícího dne, kdy je variabilita expozice vysoká(70 %).
Absorpce rivaroxabanu je závislá na místě jeho uvolnění v gastrointestinálním traktu. Bylo hlášeno 29% a 56% snížení AUC a Cmax ve srovnání s tabletou, pokud byl rivaroxaban v granulátu uvolněn v proximálníčasti tenkého střeva. Expozice je dále snížena, když je rivaroxaban uvolněn v distální části tenkého střevanebo ve vzestupné části tračníku. Podání rivaroxabanu distálně od žaludku by se mělo zabránit, jelikož tomůže vést ke snížení absorpce a související expozice rivaroxabanu.
Biologická dostupnost (AUC a Cmax) byla pro podání 20 mg rivaroxabanu per os ve formě rozdrcené tablety vmíchané do jablečného pyré nebo rozpuštěné ve vodě a pro podání žaludeční sondou následované tekutoustravou, v porovnání s celou tabletou srovnatelná. Vzhledem k předvídatelnému dávce úměrnémufarmakokinetickému profilu rivaroxabanu odpovídají výsledky biologické dostupnosti z této studiepravděpodobně nižším dávkám rivaroxabanu.
Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny u lidí je vysoká, přibližně 92% - 95%, přičemž hlavní část se váže na sérový albumin. Distribuční objem je střední, Vss činí přibližně 50 litrů.
Biotransformace a eliminace
Z podané dávky rivaroxabanu se přibližně 2/3 metabolicky degradují, z čehož je polovina vylučována ledvinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky je vylučována ledvinami přímo jakonezměněná léčivá látka, hlavně prostřednictvím aktivní ledvinové sekrece.
Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím systémů CYP3A4 a CYP2J2 i mechanismy na CYP nezávislými. Hlavními cestami transformace je oxidativní degradace morfolinonové části a hydrolýzaamidových vazeb. Na základě in vitro experimentů je zřejmé, že rivaroxaban slouží jako substráttransportních proteinů - P-gp (P-glykoprotein) a BCRP (breast cancer resistance protein).
Nezměněný rivaroxaban je nejvýznamnější formou přípravku v lidské plazmě; v krevním oběhu nejsou žádné významné nebo aktivní metabolity. Rivaroxaban lze vzhledem ke systémové clearance asi 10 l/hklasifikovat jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je eliminační poločas asi
4.5 hodiny. Po perorálním podání je eliminace omezována mírou absorpce. K eliminaci rivaroxabanu zplazmy dochází s terminálním poločasem 5 až 9 hodin u mladších osob a s terminálním poločasem 11 až13 hodin u starších osob.
Zvláštní skupiny
Pohlaví
Mezi muži a ženami nebyl žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice a farmakodynamice přípravku.
Starší populace
Starší pacienti vykazovali vyšší plazmatické koncentrace než mladší, se střední hodnotou AUC přibližně
1.5 x vyšší, hlavně vzhledem ke snížené (zdánlivé) celkové a ledvinové clearance. Žádná úprava dávky nenínutná.
Různé váhové kategorie
Extrémy v tělesné hmotnosti (< 50 kg nebo > 120 kg) měly pouze malý vliv na plazmatické koncentrace rivaroxabanu (méně než 25%). Žádná úprava není dávky nutná.
Rozdíly mezi etniky
Žádné klinicky relevantní rozdíly mezi etniky nebyly ve farmakokinetice a farmakodynamice rivaroxabanu zjištěny u pacientů z řad bělochů, Afroameričanů, Hispánců, Japonců ani Číňanů.
Jaterní nedostatečnost
Pacienti s cirhózou s mírnou jaterní nedostatečností (Child-Pugh A) vykazovali pouze menší změny ve farmakokinetice rivaroxabanu (v průměru 1,2x nárůst AUC rivaroxabanu), a výsledky byly téměřsrovnatelné s kontrolní skupinou pacientů se srovnatelným zdravotním stavem. U pacientů trpících cirhózouse středně závažnou jaterní nedostatečností (Child-Pugh B) střední AUC rivaroxabanu významně stoupla -2,3x v porovnání se zdravými dobrovolníky. AUC nevázané látky stoupla 2,6x. U těchto pacientů dochází kesnížení renální eliminace rivaroxabanu, podobně jako u pacientů se středně těžkou ledvinovounedostatečností. O účinku u pacientů s těžkým jaterním poškozením nejsou k dispozici žádné údaje.
Inhibice aktivity faktoru Xa byla u pacientů se střední jaterní nedostatečností zvýšena ve srovnání se zdravými dobrovolníky 2,6x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 2,1x. Pacienti se střední jaternínedostatečností byli na rivaroxaban citlivější, a vztah mezi koncentrací a PT měl tak strmější průběh.
Přípravek Xarelto je kontraindikován u pacientů s jatemím onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C (vizbod 4.3).
Ledvinová nedostatečnost
Byl zjištěn nárůst expozice rivaroxabanu související s poklesem funkce ledvin, která byla posuzována prostřednictvím hodnot clearance kreatininu. U osob s lehkou (clearance kreatininu 50 - 80 ml/min), střední(clearance kreatininu 30 - 49 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu 15 - 29 ml/min) ledvinovounedostatečností byly plazmatické koncentrace rivaroxabanu (AUC) zvýšeny 1,4, 1,5 resp. 1,6 x.
Odpovídající zesílení farmakodynamických účinků bylo výraznější. U osob s lehkou, střední a těžkou ledvinovou nedostatečností byla celková inhibice faktoru Xa ve srovnání se zdravými dobrovolníky zvýšena1,5, 1,9 resp. 2,0 x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 1,3, 2,2 a 2,4 x. O použití u pacientů s clearancekreatininu < 15 ml/min nejsou žádné údaje.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění dialýzou.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min. Xarelto je proto u pacientů s clearance kreatininu 15 - 29 ml/min nutno používat s opatrností (viz bod 4.4).
Farmakokinetické údaje u pacientů
U pacientů užívajících rivaroxaban jako prevenci žilního tromboembolismu (VTE) 10 mg jednou denně byl geometrický průměr koncentrace (90 % interval odpovědi) 2 - 4 h a asi 24 h po podání dávky (představujícízhruba maximální a minimální koncentrace během dávkovacího intervalu) 101 (7 - 273) a 14 (4 - 51) pg/l.
Farmakokinetické a farmakodynamické vztahy
Po podání různě velkých dávek (5 - 30 mg dvakrát denně) byl hodnocen farmakokinetický a farmakodynamický (PK/PD) vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a několika konečnýmicílovými ukazateli PD (inhibice faktoru Xa , PT, aPTT, Heptest). Vztah mezi plazmatickou koncentracírivaroxabanu a aktivitou faktoru Xa byl nejlépe popsán pomocí modelu Emax. U PT byly údaje lépevyjádřeny pomocí lineárního ohraničeného modelu. Hodnoty PT se významně lišily v závislosti napoužitých reagenciích. Při použití Neoplastinu byl výchozí PT asi 13 sekund a odchylka hodnot přibližně 3až 4 s/(100 ^g/l). Výsledek analýz PK/PD ve studii fáze II a III byl v souladu s údaji získanými u zdravýchjedinců. U pacientů byly výchozí hodnoty faktoru Xa a PT ovlivněny operací, následkem toho byl zjištěnrozdíl v počátečních hodnotách a v hodnotách zaznamenaných den po operaci.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny u dětí a dospívajících do 18 let věku.
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity po jednorázovém podání, fototoxicity, genotoxicity, kancerogenního potenciálu a juvenilní toxicity neodhalilyžádné zvláštní riziko pro člověka.
Účinky pozorované ve studii toxicity při opakovaném podání byly způsobeny hlavně zesílenou farmakologickou aktivitou rivaroxabanu. Při klinicky relevantních úrovních expozice byly u potkanůpozorovány zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.
U potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců nebo samic. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu související s farmakologickým mechanismem působení rivaroxabanu (např.hemoragickými komplikacemi). V klinicky relevantních plazmatických koncentracích byla pozorovánaembryonální a fetální toxicita (post-implantační pokles, opožděná nebo progredující osifikace, hepatálnímnohočetné světle zbarvené skvrny) a zvýšený výskyt malformací a také placentárních změn. V prenatálnícha postnatálních experimentech u potkanů byla zjištěna snížená životaschopnost potomků, a to v dávkáchtoxických pro matky.
Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl kroskarmelózyMonohydrát laktózyHypromelózaNatrium-lauryl-sulfátMagnesium-stearát.
Potah tablety:
Makrogol 3350
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E 171)
Červený oxid železitý (E 172)
Neuplatňuje se.
3 roky
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Blistry z Al/PP fólie nebo PVC/PVDC/Al, v krabičkách po 5, 10 nebo 30 potahovaných tabletách nebo perforované jednodávkové blistry obsahující 10 x 1 nebo 100 x 1 potahovanou tabletu v krabičkách.Perforované jednodávkové blistry z PP/Al fólie v multibaleních obsahujících 100 potahovaných tablet (10balení po 10 x 1 tabletě).
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bayer Pharma AG 13342 BerlinNěmecko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/08/472/001-010, EU/1/08/472/022
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 30. září 2008
Datum posledního prodloužení registrace: 22. května 2013
10. DATUM REVIZE TEXTU{MM.RRRR}
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku j sou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Xarelto 15 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje rivaroxabanum 15 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 24,13 mg laktózy (jako monohydrátu), viz bod 4.4. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta (tableta).
Červené, kulaté, bikonvexní tablety (o průměru 6 mm, poloměru zakřivení 9 mm) označené logem (kříž) BAYER na jedné straně a číslem „15“ a trojúhelníkem na druhé straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní s jedním nebo více rizikovými faktory, jako je městnavé srdeční selhání, hypertenze, věk 75 let a vyšší,diabetes mellitus, prodělaná cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka.
Léčba hluboké žilní trombózy (HŽT) a plicní embolie (PE) a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie u dospělých (hemodynamicky nestabilní pacienti s PE viz bod 4.4).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace
Doporučená dávka je 20 mg jednou denně, což je také doporučená maximální dávka.
Léčba přípravkem Xarelto by měla být dlouhodobá za předpokladu, že přínos prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace převáží riziko krvácení (viz bod 4.4).
Pokud dojde k vynechání dávky, měl by pacient užít přípravek Xarelto co nejdříve a pokračovat v užívání jednou denně následující den podle doporučení. Dávka by neměla být tentýž den zdvojnásobena, aby senahradila vynechaná dávka.
Léčba hluboké žilní trombózy, léčba plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie
Doporučená dávka pro úvodní léčbu akutní hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie je 15 mg dvakrát denně po dobu prvních tří týdnů a dále 20 mg jednou denně jako udržovací léčba a prevence hluboké žilnítrombózy a plicní embolie podle tabulky uvedené níže.
Dávkování | Maximální denní dávka | |
1. až 21. den | 15 mg dvakrát denně | 30 mg |
22. den a dále | 20 mg jednou denně | 20 mg |
K usnadnění změny dávkování po 21. dnu léčby z 15 mg na 20 mg při léčbě HZT/PE je dostupné balení pro zahájení léčby přípravkem Xarelto pro první 4 týdny léčby (viz bod 6.5).
Délka léčby by měla být stanovena individuálně po pečlivém zhodnocení přínosu léčby a rizika krvácení (viz bod 4.4). Krátkodobá léčba (nejméně 3 měsíce) by měla být indikována na základě přechodných rizikovýchfaktorů (např. operace prodělaná v nedávné době, úraz, imobilizace) a dlouhodobá léčba by měla býtindikována na základě trvalých rizikových faktorů nebo idiopatické HZT nebo PE.
Pokud dojde k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je přípravek podáván v dávce 15 mg dvakrát denně (1. - 21. den), měl by pacient užít přípravek Xarelto co nejdříve, aby se zajistilo dávkování 30 mg přípravkuXarelto denně. V tomto případě mohou být užity dvě 15 mg tablety najednou. Pacient by měl pokračovat spravidelným užíváním dávky 15 mg dvakrát denně následující den podle doporučení.
Pokud dojde k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je přípravek podáván v jedné denní dávce (22. den a dále), měl by pacient užít přípravek Xarelto co nejdříve a pokračovat s užíváním jednou denně následujícíden podle doporučení. Dávka by neměla být pro nahrazení vynechané dávky ve stejný den zdvojnásobena.
Převod z antagonistů vitaminu K (VKA) na přípravek Xarelto
U pacientů léčených z důvodu prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace by měly být antagonisté vitaminu K vysazeny a léčba přípravkem Xarelto by měla být zahájena při hladiněmezinárodního normalizačního poměru (INR) < 3,0.
U pacientů léčených pro hlubokou žilní trombózu, plicní embolii a pro prevenci recidivy by měly být antagonisté vitaminu K vysazeny a léčba přípravkem Xarelto by měla být zahájena při hladině INR < 2,5.
Při převodu pacientů z antagonistů vitaminu K na přípravek Xarelto, budou po užití přípravku Xarelto hladiny INR falešně zvýšeny. Test INR není pro měření antikoagulační aktivity přípravku Xarelto validní aproto by neměl být používán (viz bod 4.5).
Převod z přípravku Xarelto na antagonisty vitaminu K (VKA)
Během přechodu z přípravku Xarelto na antagonisty vitaminu K existuje možnost neadekvátní antikoagulace. Během jakéhokoli převodu na alternativní antikoagulancia by měla být zajištěna kontinuálníadekvátní antikoagulace. Je třeba uvést, že přípravek Xarelto může přispět ke zvýšení INR.
U pacientů, kteří jsou převáděni z přípravku Xarelto na antagonisty vitaminu K by měli být tito antagonisté podáváni současně, dokud není hladina INR > 2,0. Po dobu prvních dvou dnů fáze převodu by mělo býtpoužito standardní úvodní dávkování antagonistů vitaminu K s následným dávkováním těchto antagonistů nazákladě testování INR. Během doby, kdy pacienti užívají jak přípravek Xarelto tak antagonisty vitaminu Kby nemělo být prováděno testování INR dříve než 24 hodin po předchozí dávce, ale před další dávkoupřípravku Xarelto. Jakmile je přípravek Xarelto vysazen, může být testování INR spolehlivě provedenominimálně 24 hodin po poslední dávce (viz body 4.5 a 5.2).
Převod z parenterálních antikoagulancií přípravků na přípravek Xarelto
U pacientů, kteří dostávají parenterální antikoagulancia, přerušte podávání parenterálního antikoagulancia a začněte léčbu přípravkem Xarelto v rozmezí 0 až 2 hodiny před tím, než by mělo dojít k dalšímuplánovanému podání parenterálního přípravku (např. nízkomolekulární hepariny) nebo v době vysazeníkontinuálně podávaného parenterálního přípravku (např. intravenózní nefrakciovaný heparin).
Převod z přípravku Xarelto na parenterální antikoagulancia
Podejte první dávku parenterálního antikoagulancia v době, kdy by měla být užita další dávka přípravku Xarelto.
Speciální populace
Ledvinová nedostatečnost
Omezené klinické údaje u nemocných s těžkou renální nedostatečností (clearance kreatininu 15 - 29 ml/min) signalizují, že u této populace pacientů jsou plazmatické koncentrace rivaroxabanu významně zvýšeny.Xarelto je proto u těchto pacientů nutno užívat s opatrností. Použití se nedoporučuje u pacientů s clearancekreatininu < 15 ml/min (viz body 4.4 a 5.2).
U pacientů se středně závažnou (clearance kreatininu 30 - 49 ml/min) nebo závažnou (clearance kreatininu 15-29 ml/min) renální nedostatečností platí následující doporučení pro dávkování:
- pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní jedoporučené dávkování 15 mg jednou denně (viz bod 5.2),
- pro léčbu hluboké žilní trombózy, léčbu plicní embolie a prevenci recidivující hluboké žilní trombózya plicní embolie: pacienti by měli být léčeni dávkou 15 mg dvakrát denně po dobu prvních tří týdnů.Poté je doporučená dávka 20 mg jednou denně. Snížení dávky z 20 mg jednou denně na 15 mg jednoudenně je třeba zvážit, pokud u pacienta riziko krvácení převáží riziko vzniku recidivující HZT a PE.Doporučení pro použití dávky 15 mg je založeno na farmakokinetickém modelu a nebylo v těchtoklinických podmínkách studováno (viz body 4.4, 5.1 a 5.2).
Úprava dávky není nutná u pacientů s mírnou renální nedostatečností (clearance kreatininu 50 - 80 ml/min) (viz bod 5.2).
Jaterní nedostatečnost
Xarelto je kontraindikováno u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child Pugh B a C (viz body 4.3 a5.2).
Starší populace
Dávky bez úprav (viz bod 5.2).
Tělesná hmotnost
Dávky bez úprav (viz bod 5.2).
Pohlaví
Dávky bez úprav (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Xarelto u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla ještě stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Podávání přípravku Xarelto dětem do 18 let se proto nedoporučuje.
Pacienti podstupující kardioverzi
Léčba přípravkem Xarelto může být zahájena nebo v ní lze pokračovat u pacientů, jejichž stav vyžaduje provedení kardioverze.
U pacientů podstupujících transezofa*geální echokardiografií (TEE) řízenou kardioverzi, kteří nebyli předem léčeni antikoagulancii, má být léčba přípravkem Xarelto zahájena nejméně 4 hodiny před kardioverzí, abybyla zajištěna odpovídající antikoagulace (viz body 5.1 a 5.2). Před provedením kardioverze je třeba u všechpacientů usilovat o potvrzení, že pacient užíval Xarelto, jak bylo předepsáno. Při rozhodování o zahájeníléčby a o jejím trvání se musí vzít v úvahu pokyny dané doporučením pro antikoagulační léčbu pacientůpodstupujících kardioverzi.
Způsob podání
Perorální podání. Tablety se mají užívat s jídlem (viz bod 5.2).
Pacientům, kteří nej sou schopni polykat celé tablety, může být tableta přípravku Xarelto před užitím rozdrcena a smíchána s vodou nebo s jablečným pyré, a poté podána perorálně. Po podání rozdrcenépotahované tablety Xarelto 15 mg nebo 20 mg musí být dávka okamžitě následována jídlem.
Rozdrcená tableta přípravku Xarelto může být také podána gastrickou sondou poté, co je potvrzeno správné umístění sondy v žaludku. Umístění sondy v žaludku by mělo být před podáním přípravku Xareltopotvrzeno. Rozdrcená tableta by měla být podána žaludeční sondou v malém množství vody a sonda by potéměla být propláchnuta vodou. Po podání rozdrcené potahované tablety Xarelto 15 mg nebo 20 mg musí býtpoté dávka okamžitě následována enterální výživou (viz bod 5.2).
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku. Aktivní klinicky významné krvácení.
Léze nebo stavy, které jsou považovány za významné riziko závažného krvácení. Mohou mezi ně patřit současné nebo nedávno prodělané ulcerace gastrointestinálního traktu, přítomnost maligních nádorůs vysokým rizikem krvácení, nedávno prodělané poranění mozku nebo míchy, operace mozku, míchy nebooka v nedávné době, intrakraniální krvácení v nedávné době, jícnové varixy nebo podezření na ně,arteriovenózní malformace, cévní aneurysma nebo významné cévní abnormality v míše nebo mozku.
Souběžná léčba jinými antikoagulačními přípravky, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH), nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin atd), heparinovými deriváty (fondaparinux atd),orálními antikoagulancii (warfarin, dabigatran etexilát, apixaban, atd.), se nedoporučuje s výjimkouspecifické situace, kdy je pacient převáděn z antikoagulační léčby (viz bod 4.2), nebo když je podáván UFHv dávkách nezbytných pro udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katetru (viz bod 4.5).
Jaterní onemocnění, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně pacientů s cirhózou s klasifikací Child Pugh B a C (viz bod 5.2).
Těhotenstí a kojení (viz bod 4.6).
V průběhu léčby se doporučuje pacienta klinicky sledovat v souladu s praxí běžnou při podávání antikoagulační léčby.
Riziko krvácení
Jako v případě jiných antikoagulancií, u pacientů užívajících přípravek Xarelto mají být pečlivě sledovány známky krvácení. Doporučuje se opatrnost při použití přípravku v případě zvýšeného rizika krvácení. Pokudse objeví závažné krvácení, podávání přípravku Xarelto je třeba přerušit.
V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem ve srovnání s léčbou VKA častěji pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, gingivální, gastrointestinální a genitourinární krvácení) aanémie. Proto, kromě adekvátního klinického sledování, pokud je shledáno vhodným, může být přínosempro detekci okultního krvácení laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu.
U několika podskupin pacientů (podrobně uvedených dále) hrozí zvýšené riziko krvácení. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat, zda se po zahájení léčby neobjeví známky a příznaky krvácivých komplikací aanémie (viz bod 4.8).
Při jakémkoli nevysvětlitelném poklesu hladin hemoglobinu nebo krevního tlaku je třeba hledat místo krvácení.
Přestože léčba rivaroxabanem nevyžaduje rutinní monitorování expozice, hladiny rivaroxabanu měřené kalibrovanou kvantitativní analýzou anti-faktoru Xa mohou být užitečné ve výjimečných situacích, kdyznalost expozice rivaroxabanu může pomoci při klinických rozhodováních, např. při předávkování nebo přiurgentních chirurgických zákrocích (viz body 5.1 a 5.2).
Ledvinová nedostatečnost
U pacientů s těžkou ledvinovou nedostatečností (clearance kreatininu < 30 ml/min) mohou být plazmatické hladiny rivaroxabanu významně zvýšeny (1,6 násobek průměru), což může vést ke zvýšenému rizikukrvácení. Xarelto je u pacientů s clearance kreatininu 15 - 29 ml/min nutno používat s opatrností. Použití senedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min (viz body 4.2 a 5.2).
Xarelto musí být používáno s opatrností u pacientů s renálním poškozením, kteří současně užívají jiné léčivé přípravky, které zvyšují koncentraci rivaroxabanu v plazmě (viz bod 4.5).
Interakce s jinými léčivými přípravky
Použití přípravku Xarelto se nedoporučuje u pacientů současně léčených systémovými azolovými antimykotiky (jako jsou ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) nebo inhibitory proteáz HIV(například ritonavir). Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory současně obou systémů CYP3A4 a P-gp, aproto mohou zvyšovat plazmatické koncentrace rivaroxabanu v klinicky významném rozsahu (v průměru 2,6násobek), což může vést ke zvýšenému riziku krvácení (viz bod 4.5).
Postupujte opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni léčivými přípravky ovlivňujícími krevní srážlivost, jako jsou například nesteroidní antirevmatika (NSAID), kyselina acetylsalicylová a inhibitory agregacetrombocytů. U pacientů s rizikem vředové gastrointestinální choroby lze zvážit vhodnou profylaktickouléčbu (viz bod 4.5).
Jiné rizikové faktory krvácení
Podobně jako v případě jiných antitrombotik, se použití rivaroxabanu nedoporučuje u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení, například:
• vrozené nebo získané krvácivé poruchy
• léčbou neupravená těžká arteriální hypertenze
• jiné gastrointestinální onemocnění bez aktivní ulcerace, které může potenciálně vést ke krvácivýmkomplikacím (např. zánětlivé střevní onemocnění, esofa*gitida, gastritida a gastroesofa*geální refluxníchoroba)
• cévní retinopatie
• bronchiektázie nebo plicní krvácní v anamnézePacienti s chlopenními náhradami
Bezpečnost a účinnost přípravku Xarelto nebyly hodnoceny u pacientů s implantovanými srdečními chlopněmi; proto neexistují žádné údaje podporující tvrzení, že Xarelto 20 mg (15 mg u pacientů se střednězávažnou nebo závažnou ledvinovou nedostatečností) poskytuje odpovídající antikoagulaci u této skupinypacientů. Léčba přípravkem Xarelto se u těchto pacientů nedoporučuje.
Hemodynamicky nestabilní pacienti s plicní embolií nebo pacienti, kteří vyžadují trombolýzu nebo plicní embolektomii
Přípravek Xarelto se nedoporučuje používat jako alternativní léčbu k nefrakcionovanému heparinu u pacientů s plicní embolií, kteří jsou hemodynamicky nestabilní nebo kteří mohou podstoupit trombolýzunebo plicní embolektomii, protože bezpečnost a účinnost přípravku Xarelto nebyla pro tyto klinické situacestanovena.
Spinální / epidurální anestezie nebo punkce
Pokud je u pacienta provedena anestezie (spinální či epidurální anestezie) nebo spinální resp. epidurální punkce, u pacientů preventivně léčených antitrombotiky pro prevenci tromboembolických komplikací hrozíriziko vývinu epidurálního či spinálního hematomu, který může vyústit v dlouhodobou nebo trvalouparalýzu. Riziko těchto příhod může dále zvýšit epidurální katetr dlouhodobě zavedený po operaci, nebosoučasné použití léčivých přípravků ovlivňujících krevní srážlivost. Riziko může také zvýšit provedenítraumatické nebo opakované epidurální či spinální punkce. Pacienty je třeba často monitorovat, zda nejevíznámky a příznaky neurologického poškození (například necitlivost nebo slabost dolních končetin,dysfunkce střev nebo močového měchýře). Pokud se zjistí neurologické potíže, je nutno urgentně stanovitdiagnózu a zajistit léčbu. Před neuroaxiální intervencí lékař zváží potenciální přínos a riziko u pacientů naantikoagulační terapii i u pacientů, kde hodlá antikoagulační léčbu podat v rámci tromboprofylaxe.
S použitím 15 mg rivaroxabanu v těchto situacích nejsou klinické zkušenosti.
Ke snížení možného rizika krvácení během současného užívání rivaroxabanu při neuroaxiální (spinální nebo epidurální) anestezii nebo spinální punkci se bere v úvahu farmakokinetický profil rivaroxabanu. Zavedenínebo odstranění epidurálního katetru nebo lumbální punkci je nejlépe provést, když je odhadovanýantikoagulační účinek rivaroxabanu nízký (viz bod 5.2). Přesný čas, kdy je u každého pacientaantikoagulační účinek dostatečně nízký, však není znám.
Odstranění epidurálního katetru by mělo být na základě farmakokinetických vlastností nejméně za dobu představující 2x poločas, to je nejméně 18 hodin u mladých pacientů a 26 hodin u starších pacientů poposledním podání rivaroxabanu (viz bod 5.2).
Další dávka rivaroxabanu se nepodává dříve než 6 hodin po vyjmutí katetru.
Pokud dojde k traumatické punkci, podávání rivaroxabanu se odloží o 24 hodin.
Doporučení pro dávkování před a po invazivních procedurách a chirurgickém výkonu
Pokud je nutná invazivní procedura nebo chirurgický zákrok, měl by být přípravek Xarelto 15 mg vysazen
minimálně 24 hodin před zákrokem, pokud je to podle posouzení lékaře možné.
Pokud není možné výkon odložit, je třeba posoudit zvýšené riziko krvácení s ohledem na neodkladnost zákroku.
Léčba přípravkem Xarelto má být znovu zahájena po invazivní proceduře nebo chirurgickém zákroku co nejdříve, pokud to situace umožní a pokud je podle úsudku ošetřujícího lékaře dosaženo odpovídajícíhemostázy (viz b
